【摘要】：目的焦慮是世界上最常見(jiàn)的精神障礙之一[1],是日益增長(zhǎng)的全球關(guān)注的健康問(wèn)題。焦慮癥屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的精神疾病,以急性焦慮反復(fù)發(fā)作為特征,包括廣泛性焦慮和發(fā)作性驚恐狀態(tài)兩種臨床表現(xiàn)形式。臨床上焦慮癥發(fā)作常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難以及睡眠障礙等[2]。在精神障礙中,焦慮癥的終身患病率最高,影響到30%的人口的壽命[3,4]。在美國(guó),有近五分之一的成年人生活受其影響[5,6]。在我國(guó),焦慮癥已成為現(xiàn)代常見(jiàn)病和多發(fā)病,嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。西藥治療焦慮癥療效確切,但其服藥時(shí)程長(zhǎng),副作用較大,中藥治療焦慮癥安全有效、副作用小。因此,在中藥中尋找抗焦慮的有效藥物成為亟待解決的問(wèn)題。藥對(duì)是聯(lián)系中藥和方劑的橋梁,對(duì)藥對(duì)的研究不僅有助于指導(dǎo)臨床科學(xué)用藥,提高臨床療效,還可以進(jìn)一步揭示方劑配伍理論的科學(xué)內(nèi)涵及充實(shí)中醫(yī)藥理論。酸棗仁-五味子為臨床常用滋養(yǎng)安神藥對(duì)。酸棗仁為中醫(yī)首選安神藥[7],來(lái)源于鼠李科植物酸棗Ziziphus jujuba Mill.var.spinosa(Bunge)Hu ex H.F.Chou的干燥成熟種子。五味子是滋養(yǎng)安神常用中藥[8],為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill的干燥成熟果實(shí)。兩者常以不同配伍比例相須用于許多中醫(yī)方劑和現(xiàn)代中藥復(fù)方中。酸棗仁-五味子配伍比例不同,功效主治亦不同[9]。近年來(lái),對(duì)酸棗仁-五味子藥對(duì)的研究,多集中于1:1配伍比例下的化學(xué)成分分析及鎮(zhèn)靜、催眠的藥理作用,酸棗仁-五味子藥對(duì)的抗焦慮作用研究尚屬空白。那么,在不同配伍比例下,酸棗仁-五味子藥對(duì)是否具有抗焦慮的潛力?抗焦慮藥效如何?抗焦慮的主要作用機(jī)制又是怎樣的呢?這些問(wèn)題值得我們深究。方法1.在酸棗仁-五味子藥對(duì)(SWHP)抗焦慮指標(biāo)性成分尚不明確的前提下,以其抗焦慮藥效為指標(biāo),通過(guò)正交試驗(yàn)篩選SWHP抗焦慮作用的最佳提取方法、配伍比例及給藥劑量。2.通過(guò)小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(EPM)、小鼠明暗箱實(shí)驗(yàn)(LDB)、小鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(OFT),以及束縛應(yīng)激焦慮大鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)和空瓶應(yīng)激致焦慮大鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn),探討SWHP(2:1)的抗焦慮藥效。3.基于DA能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)深入探討SWHP(2:1)對(duì)小鼠腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響。4.基于束縛應(yīng)激焦慮大鼠及空瓶應(yīng)激致焦慮大鼠模型,探討SWHP(2:1)對(duì)大鼠血清下丘腦-垂體-腎上腺軸的影響;對(duì)大鼠皮層和海馬腦內(nèi)神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)蛋白表達(dá)和胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)通路的影響以及對(duì)內(nèi)源性大麻素(ECS)信號(hào)通路的影響。5.采用HPLC-LTQ Orbitrap MS技術(shù)分析鑒定酸棗仁單煎液、五味子單煎液及酸棗仁-五味子合煎液中的化學(xué)成分,為后期深入探索酸棗仁-五味子藥對(duì)抗焦慮藥效物質(zhì)基礎(chǔ)奠定實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)果主要研究?jī)?nèi)容及結(jié)果如下:1.正交試驗(yàn)篩選SWHP抗焦慮作用的最佳提取方法、配伍比例及給藥劑量根據(jù)前期文獻(xiàn)研究及工作基礎(chǔ),以提取方法(水提、醇提、醇水雙提)、酸棗仁-五味子配伍比例(1:1,2:1,3:1)及給藥劑量(酸棗仁-五味子生藥量1g/kg,2g/kg,3g/kg)為考察指標(biāo)設(shè)計(jì)正交表,采用抗焦慮藥效為觀察指標(biāo),根據(jù)正交表進(jìn)行小鼠藥效學(xué)研究,通過(guò)小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)分析正交試驗(yàn)各組對(duì)小鼠開(kāi)臂次數(shù)百分比及開(kāi)臂時(shí)間百分比的影響,結(jié)果表明SWHP在采用醇水雙提法及配伍比例為2:1的情況下抗焦慮作用效果較好,給藥劑量初步篩選為酸棗仁-五味子生藥量1g/kg-3g/kg。2.藥效學(xué)研究2.1 SWHP(2:1)對(duì)小鼠的抗焦慮作用研究小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白組相比,SWHP的劑量為2g/kg和3g/kg時(shí),可顯著性提高小鼠的開(kāi)臂次數(shù)百分比及開(kāi)臂時(shí)間百分比;明暗箱實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白組相比,SWHP的劑量為2g/kg時(shí),可顯著增加小鼠進(jìn)入明箱的次數(shù)及時(shí)間,SWHP的劑量為3g/kg時(shí),可顯著增加小鼠在明箱中活動(dòng)的時(shí)間;小鼠曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白組相比,SWHP的劑量為2g/kg時(shí),可顯著增加小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)及時(shí)間,SWHP的劑量為3g/kg時(shí),可顯著增加小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù),并且各組對(duì)小鼠的運(yùn)動(dòng)距離沒(méi)有顯著影響。2.2 SWHP(2:1)對(duì)束縛應(yīng)激模型大鼠的抗焦慮作用研究采用束縛應(yīng)激對(duì)大鼠進(jìn)行焦慮造模,應(yīng)用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)和高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)SWHP(2:1)的抗焦慮作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與空白組相比,束縛組顯著降低大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)及時(shí)間,大鼠進(jìn)入開(kāi)臂時(shí)間百分比和開(kāi)臂次數(shù)百分比,說(shuō)明造模成功,大鼠出現(xiàn)焦慮情緒,與束縛組相比,SWHP中劑量(1.5g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)及時(shí)間,SWHP高劑量(3.0g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的時(shí)間,并且不影響大鼠的自主活動(dòng)。束縛應(yīng)激后高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與束縛組相比,SWHP中、高劑量組(1.5g/kg、3.0 g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)及時(shí)間的百分比,SWHP低劑量組(0.75g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)百分比。2.3 SWHP(2:1)對(duì)空瓶應(yīng)激模型大鼠的抗焦慮作用研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,與空白組相比,模型組可顯著降低大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)、時(shí)間及大鼠進(jìn)入開(kāi)臂時(shí)間百分比和開(kāi)臂次數(shù)百分比,說(shuō)明造模成功。在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中,與模型組相比,SWHP中劑量(1.5g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)及時(shí)間,SWHP高劑量(3.0g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的時(shí)間;高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與模型組相比,SWHP中劑量(1.5g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)百分比及開(kāi)臂時(shí)間百分比,SWHP高劑量(3.0g/kg)可顯著增加大鼠進(jìn)入開(kāi)臂次數(shù)百分比。3.機(jī)制探討3.1 SWHP(2:1)對(duì)小鼠DA能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)的影響采用高效液相-電化學(xué)檢測(cè)法(HPLC-ECD)檢測(cè)小鼠腦組織中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量,包括多巴胺(DA)及其代謝產(chǎn)物二羥基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA),5-羥色胺(5-HT)及其代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)。結(jié)果顯示,與空白組相比,SWHP中劑量(2g/kg)可顯著降低DA及其代謝產(chǎn)物DOPAC的含量,以及5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA的含量。SWHP高劑量(3g/kg)可顯著降低DA的含量,以及5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA的含量。據(jù)此推測(cè)SWHP(2:1)的抗焦慮作用機(jī)制與DA能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)有關(guān)系。3.2 SWHP(2:1)對(duì)束縛應(yīng)激大鼠的抗焦慮作用機(jī)制研究采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)了 SWHP(2:1)對(duì)束縛應(yīng)激大鼠血清HPA軸相關(guān)激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)酮(CORT)含量,結(jié)果顯示,大鼠急性束縛應(yīng)激模型能引起HPA軸亢進(jìn),表現(xiàn)為CRF、ACTH、CORT水平的顯著增加,與束縛組相比,SWHP(2:1)中、高劑量組均可顯著降低急性束縛應(yīng)激大鼠血清HPA軸各激素含量。據(jù)此推測(cè)SWHP(2:1)的抗焦慮作用機(jī)制可能是:抑制束縛應(yīng)激所造成的HPA軸各激素含量升高,緩解HPA軸的過(guò)度亢奮,從而達(dá)到抗焦慮作用效果。通過(guò)蛋白免疫印跡法和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)SWHP(2:1)對(duì)束縛應(yīng)激模型大鼠腦內(nèi)BDNF-ERK-ECS信號(hào)通路的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白組相比,束縛組大鼠皮層及海馬中p-ERK1/2和p-CREB表達(dá)水平顯著升高,與束縛組相比,SWHP(2:1)中、高劑量組顯著降低了大鼠皮層及海馬中p-ERK1/2和p-CREB的表達(dá)水平;與空白組相比,束縛組可顯著降低大鼠皮層及海馬中BDNF的表達(dá),與束縛組相比,SWHP(2:1)中、高劑量組可顯著增加大鼠皮層及海馬中BDNF的表達(dá);與空白組相比,束縛組大鼠海馬CA1區(qū)CB1及CB2陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著降低,與束縛組相比,SWHP(2:1)中、高劑量組陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,SWHP(2:1)可能通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF-ERK-ECS信號(hào)通路發(fā)揮其抗焦慮作用。3.3 SWHP(2:1)對(duì)空瓶應(yīng)激大鼠的抗焦慮作用機(jī)制研究采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)了 SWHP(2:1)對(duì)空瓶應(yīng)激大鼠血清HPA軸相關(guān)激素促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)酮(CORT)含量,結(jié)果顯示,大鼠空瓶應(yīng)激模型能引起HPA軸亢進(jìn),表現(xiàn)為CRF、ACTH、CORT水平的顯著增加,與空瓶應(yīng)激組相比,SWHP(2:1)中劑量組均可顯著降低空瓶應(yīng)激大鼠血清HPA軸各激素含量,SWHP(2:1)高劑量組均可顯著降低空瓶應(yīng)激大鼠血清CRF和CORT的含量。據(jù)此推測(cè)SWHP(2:1)的抗焦慮作用機(jī)制可能是:抑制空瓶應(yīng)激所造成的HPA軸各激素含量升高,緩解HPA軸的過(guò)度亢奮,從而達(dá)到抗焦慮作用效果。通過(guò)蛋白免疫印跡法和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)SWHP(2:1)對(duì)空瓶應(yīng)激大鼠腦內(nèi)BDNF-ERK-ECS信號(hào)通路的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與空白組相比,空瓶應(yīng)激組大鼠皮層及海馬中p-ERK1/2和p-CREB表達(dá)水平顯著升高,與空瓶應(yīng)激組相比,SWHP(2:1)中、高劑量組顯著降低了大鼠皮層及海馬中p-ERK1/2和p-CREB的表達(dá)水平;與空白組相比,空瓶應(yīng)激組可顯著降低大鼠皮層及海馬中BDNF的表達(dá),與空瓶應(yīng)激組相比,SWHP(2:1)中劑量組可顯著增加大鼠皮層及海馬中BDNF的表達(dá);與空白組相比,空瓶應(yīng)激組大鼠海馬CA1區(qū)CB1及CB2陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著降低,與空瓶應(yīng)激組相比,SWHP(2:1)中、高劑量組陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)顯著升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,SWHP(2:1)可能通過(guò)調(diào)節(jié)BDNF-ERK-ECS信號(hào)通路發(fā)揮其抗焦慮作用。4.采用HPLC-LTQ Orbitrap MS技術(shù)分析鑒定酸棗仁單煎液、五味子單煎液及酸棗仁-五味子合煎液中的化學(xué)成分。建立了穩(wěn)定的HPLC-LTQ Orbitrap MS條件,分別在正負(fù)離子模式下對(duì)酸棗仁單煎液、五味子單煎液及酸棗仁-五味子合煎液進(jìn)行分析,使得所有成分具有良好的分離度,優(yōu)化質(zhì)譜條件使得各成分裂解碎片穩(wěn)定,裂解信息全面。根據(jù)二級(jí)質(zhì)譜碎片及酸棗仁、五味子已報(bào)道的相關(guān)研究進(jìn)行成分鑒定。共鑒定出77個(gè)化合物,其中酸棗仁單煎液中鑒定出44個(gè)化合物,主要為生物堿、黃酮苷、皂苷類(lèi)成分,包括酸李堿、斯皮諾素、當(dāng)藥黃素、酸棗仁皂苷B等;五味子單煎液中鑒定出32個(gè)化合物,主要為木脂素類(lèi)成分,包括五味子甲素、五味子乙素、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酯丙,戈米辛D、E、G、J、K1、K2、M1、M2等;合煎液中鑒定出1個(gè)特征化合物(戈米辛L2),29個(gè)共有化合物:與酸棗仁中相同的成分有2個(gè)(酸李堿和Ceanothic acid),五味子中成分27個(gè)(主要為戈米辛E、G、J、K1、K2、M1、M2、檸檬酸、異檸檬酸、五味子木脂素類(lèi)等)。由此看出酸棗仁、五味子在2:1配伍應(yīng)用后,酸棗仁中成分種類(lèi)大量減少,其原因有待進(jìn)一步探究,同時(shí)伴隨有特征成分產(chǎn)生(戈米辛L2及未知成分),未知特征成分有待進(jìn)一步分析鑒定,本部分實(shí)驗(yàn)為后期深入探索酸棗仁-五味子藥對(duì)抗焦慮藥效物質(zhì)基礎(chǔ)奠定了良好的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。結(jié)論本課題針對(duì)焦慮癥這一常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,在深入分析酸棗仁-五味子藥對(duì)古今臨床用藥規(guī)律的基礎(chǔ)上,以復(fù)方中藥的配伍理論為指導(dǎo),以抗焦慮藥效為指標(biāo),首次采用正交試驗(yàn)篩選出了 SWHP具有抗焦慮作用的最佳配伍比例及提取方法,并確定了給藥劑量;采用三個(gè)經(jīng)典小鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(EPM、LDB、OFT)初步評(píng)價(jià)了酸棗仁-五味子藥對(duì)的抗焦慮藥效,以及對(duì)DA能系統(tǒng)和5-HT能系統(tǒng)的影響;采用束縛應(yīng)激和空瓶應(yīng)激致焦慮動(dòng)物模型,從“身體束縛”和“心理刺激”兩個(gè)角度,較全面地驗(yàn)證并探討了該藥對(duì)的抗焦慮作用;通過(guò)HPA軸及BDNF-ERK-ECS信號(hào)通路這一系統(tǒng)的機(jī)制研究方法,對(duì)該藥對(duì)的抗焦慮作用機(jī)制進(jìn)行了深入闡釋;利用現(xiàn)代分離技術(shù)初步分析鑒定比較了單煎液和合煎液中的化學(xué)成分,為進(jìn)一步研究酸棗仁-五味子藥對(duì)抗焦慮藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。通過(guò)以上研究,將藥效-機(jī)制-化學(xué)三者相結(jié)合,全面探討酸棗仁-五味子藥對(duì)的抗焦慮藥效,豐富了酸棗仁-五味子藥對(duì)理論;從神經(jīng)遞質(zhì)-HPA軸-ERK-ECS通路多角度切入,開(kāi)辟了焦慮癥機(jī)制研究的新方向,為從藥對(duì)理論角度研發(fā)新型、獨(dú)特的抗焦慮藥物提供了理論依據(jù)。
【圖文】：

１）酸棗仁－五味子藥對(duì)的用量比與涉及的疾病相關(guān)性分析逡逑通過(guò)分析酸棗仁－五味子藥對(duì)所在方劑中兩味中藥用量的比例，可發(fā)現(xiàn)酸棗仁與五逡逑味子在方劑中的用量比例關(guān)系主要有３７種，可歸納為四種情況加以討論。如圖１所示，逡逑橫坐標(biāo)為用量比，縱坐標(biāo)為用量比出現(xiàn)的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。逡逑１００邐８７逡逑９０」邐秦逡逑１邐Ｉ逡逑＾邋１0邋］邐Ａ逡逑＾邋１１邐１１８邋＊邋／Ｕ５逡逑２0邋；邋１邋１邋１邋３邋３邋ｉ邋ｉ邋ｉ邋１邋ｉ邋２邋４邋６邋ｘ邋ｉ邋３邋ｎ邋ｉ邋２＾５６３邐ｌ／Ｖｊ逡逑0ｒ0ｒ0ｃｒ＞＜Ｎ0ｒ0ａ）ＬｎＬｎｒｓｊＴＨＬｒ＞ｏｉ？＾0ｒ0ＴＨ＾逡逑0邐ｒｓ邐ｒＨ邐ｌ0邐ｖ３逡逑＾００邐．．邐ｉ／ｉ邐．．邐ｏｏｏｏ？ｉｊＬｎ？；ｒ？ｓｒ＜ｖｊｒｏ邐．．邐0４邋ｔ－５逡逑？？邋0Ｌｎ00ｒＮｆ0ｖＨＴＨ邐ｒ0邐＜逡逑ｒ

逑分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，酸棗仁－五味子藥對(duì)所在方劑治療疾病科屬主要涉及：中醫(yī)內(nèi)科、逡逑中醫(yī)外科、中醫(yī)婦科、中醫(yī)兒科、中醫(yī)骨傷科、中醫(yī)眼科等６類(lèi)。如圖２所示。逡逑２５０邋１逡逑２０６逡逑２００邋－邋■逡逑１５０邐■逡逑１００邋－邋■逡逑５０邋－Ｉ邋■逡逑Ｉ邋Ｉ邐２５逡逑■邐邐邋２邐１邐４逡逑中醫(yī)內(nèi)科中醫(yī)外科中醫(yī)婦利中醫(yī)兒科中醫(yī)骨傷科中醫(yī)服科逡逑圖２酸棗仁－五味子藥對(duì)方劑所涉及疾病科屬逡逑由圖２可知，２４２首方劑中治療中醫(yī)內(nèi)科疾病的方劑最多，共２０６首，出現(xiàn)的頻率逡逑最高，為８５．１２％；中醫(yī)婦科次之，共２５首，出現(xiàn)的頻率分別為１０．３３％。逡逑由上述內(nèi)容可知，酸棗仁－五味子藥對(duì)所在方劑以治療中醫(yī)內(nèi)科疾病為主，按照中逡逑醫(yī)內(nèi)科學(xué)教材對(duì)內(nèi)科疾病的分類(lèi)及各種類(lèi)疾病的特點(diǎn)，，與方劑功效主治相聯(lián)系，可將治逡逑療中醫(yī)內(nèi)科疾病的方劑分為以下幾種�？人浴獯炔∽C歸屬肺系病證；心悸、怔忡、逡逑失眠和健忘等病證的歸屬心系病證；眩暈、頭痛、神志異常等病證歸屬腦系病證；腹瀉、逡逑胃脘不適等病證歸屬脾胃系病證；脅肋脹痛、中風(fēng)等病證歸屬肝膽系病證；陽(yáng)瘺、遺精、逡逑早泄等病證歸屬腎系病證；氣、血、津、液運(yùn)行失常、輸布失度、生成不足、虧損過(guò)度逡逑等相關(guān)病證歸屬氣血津液病證；肢體疼痛、麻木、肢體不利或屈伸不利等病證歸屬肢體逡逑經(jīng)絡(luò)病證。如圖３所示。逡逑２５逡逑
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 李強(qiáng);酸棗仁潛在效應(yīng)成分研究[D];山西大學(xué);2017年

2 郭敏娟;酸棗仁對(duì)陰虛大鼠焦慮行為的影響及指標(biāo)成分體內(nèi)分布觀察[D];河南中醫(yī)學(xué)院;2014年

3 季文博;酸棗仁—五味子“藥對(duì)”提取物鎮(zhèn)靜催眠作用的藥效學(xué)及機(jī)制研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2013年

4 邢學(xué)鋒;金銀花、連翹藥對(duì)配伍的化學(xué)成分研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

本文編號(hào)：2699212