【摘要】：姜黃素(Curcumin,CUR)是從多年生草本植物姜黃的根莖中提取出來(lái)的一種多酚類(lèi)化合物,具有藥理活性廣泛、毒副作用小、安全劑量高而被廣泛用于食品工業(yè)和醫(yī)學(xué)科學(xué)研究。然而,CUR存在難溶于水、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定、口服吸收差和人體內(nèi)經(jīng)腸道代謝快的缺陷,極大地限制了CUR在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。膠束是一類(lèi)具有疏水性內(nèi)核和親水性外殼的膠體溶液。膠束的疏水鏈段在水中自締合聚集以形成疏水性的內(nèi)腔,該空腔可用作疏水性藥物的儲(chǔ)庫(kù),膠束的親水鏈段作為親水外層伸入到水中可以穩(wěn)定膠束。膠束為疏水性藥物的遞送提供了一種潛在的藥物遞送載體。水凝膠是水溶性高分子材料的三維交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),水凝膠的特性是能夠吸收大量的水或生物體液。最近的研究發(fā)現(xiàn),?-環(huán)糊精(alpha-cyclodextrin,?-CD)可以和一些以環(huán)氧乙烷為單體的聚合物形成交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)進(jìn)而制備水凝膠。這種水凝膠的形成通常由兩個(gè)階段組成。首先,?-CD的空腔內(nèi)部可以通過(guò)分子間作用力與客體聚合物形成線形結(jié)構(gòu),然后通過(guò)相鄰?-CD之間的氫鍵作用形成交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),且?-CD間的氫鍵作用可以穩(wěn)定這種交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。最近報(bào)道的客體材料有聚乙二醇(Polyethylene glycol,PEG)、聚氧乙烯(Polyoxyethylene,PEO)、單甲氧基聚乙二醇(monomethoxypolyethylene glycol,MPEG)。這些材料的衍生物通過(guò)化學(xué)或者物理方法包埋藥物制得載藥膠束,然后與?-CD混合即可獲得載藥水凝膠。本研究首先以單甲氧基聚乙二醇(MW=2KDa)為親水性骨架,以聚己內(nèi)酯為疏水性鏈段,制備了具有兩親性的單甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(monomethoxy polyethylene glycol-polycaprolactone,MPEG-PCL),并采用~1H-NMR和FT-IR分析手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。以MPEG-PCL為材料,通過(guò)薄膜水化法制備了姜黃素載藥膠束(Curcumin-loaded micelles,CUR-M),并對(duì)CUR-M的制備工藝和理化性質(zhì)進(jìn)行了考察。CUR-M的最優(yōu)制劑配方為:丙酮用量為2 mL、MPEG-PCL與CUR的質(zhì)量比為7:1、水化體積為5 mL、水化溫度為60℃,最佳制備工藝得到的CUR-M的包封率和載藥量分別為93.57±1.67%和12.14±0.33%;CUR在水中的溶解度增加了1.87×10~6倍,CUR-M明顯改善了藥物的水溶性;CUR-M的平均粒徑和Zeta電位值分別為48.75±1.90 nm和-13.2±0.8mV;CUR-M的XRD和FT-IR表征證實(shí)了CUR被包封于MPEG-PCL中,且以無(wú)定型狀態(tài)存在。CUR-M與?-CD通過(guò)物理混合法制備了姜黃素載藥水凝膠(CUR-loaded hydrogels,CUR-H),并對(duì)制劑配方中?-CD的濃度和CUR-H的理化性質(zhì)進(jìn)行考察,進(jìn)行了CUR-H的溶蝕、皮膚滲透以及皮膚內(nèi)藥物的沉積量實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,CUR-H的最優(yōu)制劑配方為:?-CD的濃度為180 mg/mL、CUR-M與?-CD體積比為2:1(v/v);CUR-H水溶液的平均粒徑和Zeta電位分別為50.49±0.94 nm和-14.23±0.12 mV;CUR-H水溶液的穩(wěn)定性考察也間接證明CUR-H具有較好的穩(wěn)定性;XRD和FT-IR表征證實(shí)成功制備了CUR-H;溶蝕實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,CUR-H可以快速持續(xù)的溶蝕并且存在時(shí)間依賴性,在4.5h內(nèi)約有90%的水凝膠被溶蝕;CUR-H的皮膚滲透和皮膚內(nèi)藥物的沉積量實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn),CUR-H組在皮膚中藥物的沉積量是物理混合凝膠對(duì)照組的6.23倍,其皮膚滲透性明顯增強(qiáng),并且熒光顯微研究也證實(shí)了這一結(jié)果。構(gòu)建巴豆油誘導(dǎo)小鼠耳部急性炎癥模型后,以地塞米松乳膏為陽(yáng)性對(duì)照,空白凝膠為陰性對(duì)照組,基于小鼠耳部厚度和重量變化,評(píng)價(jià)了CUR-H的抗炎活性。給藥6 h,小鼠耳朵厚度和重量變化分析結(jié)果表明,CUR-H表現(xiàn)出了比市售地塞米松乳膏更好的炎癥抑制效果,并且小鼠耳朵組織病理學(xué)研究也證實(shí)了這一研究結(jié)果。綜上,本研究開(kāi)發(fā)了一種局部外用的CUR-H,用于急性炎癥的治療。水凝膠的溶蝕實(shí)驗(yàn)、皮膚滲透性實(shí)驗(yàn)、抗炎活性研究結(jié)果證實(shí),CUR-H適合皮膚給藥,且具有比市售地塞米松乳膏更好的炎癥抑制效果。該研究為開(kāi)發(fā)安全、高效、皮膚滲透強(qiáng)的凝膠制劑提供了研究基礎(chǔ)。
【圖文】：

濟(jì)南大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章 緒論1.1 姜黃素姜黃是一種短莖多年生植物，，其根莖呈圓柱形（圖 1.1），直徑可達(dá) 100 厘米。長(zhǎng)有橢圓形或卵形葉子，開(kāi)有白色和淡紫色的花。姜黃素（CUR）是從姜黃的根莖中提取出來(lái)的一種黃色粉末，CUR 約占姜黃總重量的 3 %～6 %�？蒲腥藛T早在兩個(gè)世紀(jì)以前就對(duì) CUR 的相關(guān)性質(zhì)開(kāi)展了研究。CUR 的純品最早是由 Vogel 和 Pelletier 兩位科學(xué)家首次制備。CUR 的結(jié)構(gòu)式是 Roughley 和 Whiting 首次發(fā)現(xiàn)并確證。Payton 等人在 2007 年確證了 CUR 的立體構(gòu)型。目前市場(chǎng)售賣(mài)的是 CUR 的混合物，即去甲氧基姜黃素、CUR 和雙去甲氧基姜黃素[1]。

圖 1.2 CUR 結(jié)構(gòu)式Fig 1.2 The structure of CUR的藥理活性廣泛，當(dāng)前文獻(xiàn)報(bào)道的 CUR 具有抗炎、抗纖維化、抗囊泡形成、預(yù)防和治療癌癥。此外，文獻(xiàn)報(bào)道還報(bào)道了 CUR 具II 型糖尿病、預(yù)防低密度脂蛋白氧化[6]、治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[7]、肺部毒性和纖維化、阻止血小板聚集和心肌梗死、多發(fā)性硬化[9]傷口愈合、抑制 HIV 復(fù)制、促進(jìn)膽汁分泌、保護(hù)肝、預(yù)防白內(nèi)障化等多種藥理活性。素的抗炎活性機(jī)體在受到包括感染和組織損傷在內(nèi)的有害環(huán)境引起的一種適包括由于組織損傷或病原體觸發(fā)機(jī)體的免疫系統(tǒng)而造成的急性炎病原刺激或者慢性感染等引起的慢性炎癥。大量的研究表明，炎路的改變有關(guān)（如 COX-2、NF- B、IL-10、iNOS 等）。炎癥會(huì)
【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R283.6;R285

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本文編號(hào)：2697622