發(fā)布時(shí)間：2020-06-05 05:08

【摘要】：目的:通過(guò)異丙腎上腺素(Isoprenaline,ISO)誘導(dǎo)的慢性心肌缺血大鼠模型,利用核磁共振技術(shù)(~1H NMR)代謝組學(xué)的方法研究瓜蔞-薤白藥對(duì)以及瓜蔞、薤白單用對(duì)慢性心肌缺血大鼠的治療作用,尋找潛在的生物標(biāo)志物及相關(guān)的代謝通路,探討瓜蔞-薤白藥對(duì)治療慢性心肌缺血的作用機(jī)制。方法:將30只SD雄性大鼠隨機(jī)分成5組:瓜蔞組、薤白組、瓜蔞-薤白組、模型組、正常組,每組6只。采用小劑量長(zhǎng)時(shí)間給予大鼠ISO造成慢性心肌缺血模型,瓜蔞組、薤白組、瓜蔞-薤白組和模型組分別連續(xù)腹腔注射6天ISO 0.04 mg/kg制造慢性心肌缺血模型,正常組腹腔注射生理鹽水0.04 mg/kg。造模完成后,分別記錄各組大鼠心電圖以及ST段電壓變化情況。瓜蔞組、薤白組、瓜蔞-薤白組分別給與相應(yīng)中藥煎液,模型組和正常組給與生理鹽水,連續(xù)灌胃14天后,取大鼠血液和心臟組織,進(jìn)行心臟組織病理學(xué)光鏡觀察,通過(guò)~1H NMR技術(shù)檢測(cè)大鼠血清和心臟中代謝物,篩選出潛在的生物標(biāo)志物,根據(jù)生物標(biāo)志物尋找相關(guān)通路,代謝物的含量變化反應(yīng)代謝通路的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果:(1)造模后,可以看到模型組以及各給藥組心電圖的波動(dòng)非常明顯,ST段電壓明顯抬高,提示造模成功。(2)將大鼠心臟進(jìn)行HE染色后在光學(xué)顯微鏡下觀察,結(jié)果顯示正常組細(xì)胞結(jié)構(gòu)都比較清晰,肌纖維排列整齊,模型組細(xì)胞結(jié)構(gòu)模糊,排列紊亂,有大量的炎細(xì)胞浸潤(rùn),且細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)大量空泡,細(xì)胞排列緊密,可見(jiàn)明顯水腫情況。給藥后各組細(xì)胞水腫和炎癥情況均有一定改善,但是瓜蔞-薤白組較其它組細(xì)胞結(jié)構(gòu)更加清晰,心肌纖維排列整齊,與正常組非常接近,與模型組相比有較大差異,說(shuō)明瓜蔞-薤白藥對(duì)較單用效果更好。(3)根據(jù)~1H NMR譜圖,結(jié)合文獻(xiàn)和相應(yīng)的譜庫(kù),在心臟組織中發(fā)現(xiàn)了7種潛在的生物標(biāo)志物:肌氨酸,肌苷,肌苷酸,甘油,葡萄糖,二磷酸腺苷,三磷酸腺苷。對(duì)其代謝通路的分析發(fā)現(xiàn),慢性心肌缺血大鼠在心臟中主要影響的代謝通路有:嘌呤代謝和半乳糖代謝。而瓜蔞-薤白組通過(guò)下調(diào)肌苷的含量和上調(diào)三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸腺苷、次黃嘌呤核苷酸的含量,從而調(diào)節(jié)嘌呤代謝通路來(lái)達(dá)到治療慢性心肌缺血的目的,效果非常顯著(P0.01)。(4)對(duì)大鼠血清的數(shù)據(jù)處理分析,共發(fā)現(xiàn)了8種潛在的生物標(biāo)志物:纈氨酸、酪氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、異亮氨酸、谷氨酰胺、3-羥基丁酸。對(duì)其代謝通路的分析發(fā)現(xiàn),慢性心肌缺血大鼠在血液中主要影響的代謝通路有:氨酰tRNA生物合成,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成,苯丙氨酸代謝,纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成,甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝。而瓜蔞-薤白組通過(guò)上調(diào)酮異已酸、3-羥基丁酸、谷氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、琥珀酸、�；撬�、纈氨酸的含量,從而通過(guò)調(diào)節(jié)纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成,纈氨酸,亮氨酸和異亮氨酸降解,丙氨酸,天門(mén)冬氨酸和谷氨酸代謝,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,D-谷氨酰胺和D-谷氨酰胺代謝代謝通路來(lái)達(dá)到治療慢性心肌缺血的目的,效果顯著(P0.05)。結(jié)論:瓜蔞-薤白藥對(duì)及其單味藥對(duì)慢性心肌缺血大鼠均有治療作用,與單味藥相比,瓜蔞-薤白藥對(duì)的治療作用更明顯。瓜蔞-薤白藥對(duì)在治療慢性心肌缺血大鼠過(guò)程中,大鼠體內(nèi)發(fā)生了許多代謝通路的變化。瓜蔞-薤白藥對(duì)主要通過(guò)調(diào)節(jié)嘌呤代謝,纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸生物合成,纈氨酸,亮氨酸和異亮氨酸降解,丙氨酸,天門(mén)冬氨酸和谷氨酸代謝,苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成,D-谷氨酰胺和D-谷氨酰胺代謝等代謝通路達(dá)到治療慢性心肌缺血的目的。
【圖文】：

圖 1.1 正常組大鼠心電圖圖 1.2 模型組大鼠心電圖心臟 PCA 得分圖如圖 1.3 所示，可以看出模型組和正常組聚類(lèi)趨明顯，模型組和正常組均在 95%的置信區(qū)間內(nèi)，未出現(xiàn)異常點(diǎn)，模型解釋率 PC1 為 12.8%，PC2 的解釋率為 70.9%。進(jìn)一步運(yùn)用 PLS-DA模型識(shí)別模式，如圖 1.3 所示，心臟 PLS-DA 得分圖及 3D PLS-DA圖表明 PLS-DA 都能很好地區(qū)分模型組和正常組，，兩組聚類(lèi)趨勢(shì)明 PLS-DA 模型 CV 結(jié)果 R2 和 Q2 分別為 0.9985 和 0.8739，各值均大5，表示模型建立的準(zhǔn)確度高，穩(wěn)定性好，預(yù)測(cè)能力高，過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)

圖 1.2 模型組大鼠心電圖心臟 PCA 得分圖如圖 1.3 所示，可以看出模型組和正常組聚類(lèi)趨明顯，模型組和正常組均在 95%的置信區(qū)間內(nèi)，未出現(xiàn)異常點(diǎn)，模型解釋率 PC1 為 12.8%，PC2 的解釋率為 70.9%。進(jìn)一步運(yùn)用 PLS-DA模型識(shí)別模式，如圖 1.3 所示，心臟 PLS-DA 得分圖及 3D PLS-DA圖表明 PLS-DA 都能很好地區(qū)分模型組和正常組，兩組聚類(lèi)趨勢(shì)明 PLS-DA 模型 CV 結(jié)果 R2 和 Q2 分別為 0.9985 和 0.8739，各值均大5，表示模型建立的準(zhǔn)確度高，穩(wěn)定性好，預(yù)測(cè)能力高，過(guò)擬合風(fēng)險(xiǎn)
【學(xué)位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：2697558