【摘要】：癌細胞與正常細胞相比,呈現(xiàn)出提高的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平來維持其不斷增值、侵襲和轉(zhuǎn)移的惡性表型。因此癌細胞作為一種應(yīng)激細胞,更加敏感于ROS的刺激。這衍生出一種基于促氧化作用設(shè)計抗癌試劑的策略,即設(shè)計促氧化劑,促進ROS產(chǎn)生,實現(xiàn)選擇性殺死癌細胞。另一方面,慢性炎癥與癌癥的發(fā)病機理密切相關(guān),發(fā)展抗炎試劑在癌癥的預(yù)防及治療中具有重要作用。天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性為抗癌藥物的設(shè)計提供了靈感源泉。異甘草素(Isoliquiritigenin,ISL)是從藥用植物甘草的根中分離得到的一種查爾酮型的Michael受體分子。其結(jié)構(gòu)極其簡單但具有多種藥理學(xué)活性,已被證實能通過促進ROS的產(chǎn)生實施抗癌活性。然而對其實施抗癌活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和機制并不清晰。例如它是否憑借其Michael受體單元實施抗癌活性?其芳香A和B環(huán)上羥基如何影響其上述活性?ROS如何介導(dǎo)癌細胞的死亡?因此,我們合成了ISL及其類似物(圖1)。其中還原類似物ISL-1和ISL-5的合成是為探究Michael受體單元的重要性;而ISL-2、ISL-3和ISL-4的合成是為探究A和B環(huán)上羥基如何影響活性。在此基礎(chǔ)上,我們試圖發(fā)現(xiàn)更加有效的活性分子并探究其抗癌和抗炎活性機制。主要內(nèi)容和結(jié)果如下:圖1異甘草素及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(1)以人肝癌細胞HepG2為模型,發(fā)現(xiàn):ISL的細胞毒活性是Michael受體依賴的;芳香B環(huán)上4'-位羥基削弱其毒活性,而A環(huán)上2-、4-位羥基貢獻著Michael受體依賴的毒活性。ISL-2呈現(xiàn)出比母體分子更高的毒活性。機制的研究表明該分子并不介導(dǎo)細胞凋亡,而是通過誘導(dǎo)ROS獨立的但Michael受體依賴的P21上調(diào)、Cdc25C和Cdk1下調(diào),阻滯細胞周期在G2/M期(圖2)。圖2 ISL-2誘導(dǎo)癌細胞周期阻滯機制(2)以人成纖維肉瘤細胞HT1080為模型,發(fā)現(xiàn):ISL及其類似物呈現(xiàn)出與HepG2細胞中同樣的細胞毒性構(gòu)效關(guān)系。ISL-2呈現(xiàn)出最強的細胞毒活性,其IC50值為14.5μM。機制研究表明:ISL-2能夠通過ROS和Michael受體依賴的方式誘導(dǎo)細胞G2/M期阻滯和線粒體途徑凋亡(圖3)。圖3 ISL-2誘導(dǎo)癌細胞凋亡機制(3)以脂多糖(LPS)刺激的小鼠巨噬細胞RAW264.7為炎癥模型,發(fā)現(xiàn):ISL及其類似物呈現(xiàn)出與抗癌活性同樣的構(gòu)效關(guān)系。其中,ISL-2呈現(xiàn)出最強的抗炎活性。機理研究表明(圖4):該分子能夠以Michael受體依賴的方式抑制IKK/IκB-NFκB信號途徑實施抗炎活性。它遏制MAPKs活化和抑制IKK磷酸化,從而穩(wěn)定NF-κB的抑制蛋白IκB并阻斷NF-κB的核轉(zhuǎn)位,最終抑制LPS誘導(dǎo)的iNOS和COX-2蛋白表達。圖4 ISL和ISL-2的抗炎機制
【圖文】：

圖 2 ISL-2 誘導(dǎo)癌細胞周期阻滯機制成纖維肉瘤細胞 HT1080 為模型，發(fā)現(xiàn)：ISL 及其類同樣的細胞毒性構(gòu)效關(guān)系。ISL-2 呈現(xiàn)出最強的細胞。機制研究表明：ISL-2 能夠通過 ROS 和 Michael 受

圖 3 ISL-2 誘導(dǎo)癌細胞凋亡機制脂多糖（LPS）刺激的小鼠巨噬細胞 RAW264.7 為炎物呈現(xiàn)出與抗癌活性同樣的構(gòu)效關(guān)系。其中，ISL-2 理研究表明（圖 4）：該分子能夠以 Michael 受體依
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R284;R285

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 ;Metallothionein mediates cardioprotection of isoliquiritigenin against ischemia-reperfusion through JAK2/STAT3 activation[J];Acta Pharmacologica Sinica;2006年11期

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本文編號：2696664