【摘要】：研究背景近年來,隨著空氣污染問題的加重以及人們對皮膚健康關(guān)注度的提高,有關(guān)大氣細顆粒物(atmospheric fine particles,又稱PM2.5)與皮膚關(guān)系的研究逐漸增多。體外實驗發(fā)現(xiàn)PM2.5可直接損傷皮膚細胞,多項臨床研究證實機體經(jīng)皮膚暴露接觸、呼吸道及消化道等綜合途徑攝入PM2.5后會出現(xiàn)皮膚衰老。據(jù)觀察,建筑工人在施工過程中頻繁接觸大氣污染物,卻往往不采取佩戴口罩等防護措施。眾所周知,機體長期慢性經(jīng)呼吸道攝入PM2.5后會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)病變,那么經(jīng)呼吸道攝入PM2.5是否會引起皮膚衰老呢?PM2.5(尤其是其水溶性成分)可明顯誘導(dǎo)細胞內(nèi)活性氧形成。紫外線誘導(dǎo)的活性氧氧化抑制受體型蛋白酪氨酸磷酸酶-κ(receptor type protein-tyrosine phosphatase-kappa,RPTP-κ)后可反式激活表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR),繼而激活Erk-AP-1-MMP-1通路,降解膠原蛋白和彈性蛋白,誘導(dǎo)皮膚衰老。其中,AP-1還可上調(diào)EGFR表達。EGFR在皮膚組織中高表達是皮膚衰老過程中的早期事件,在皮膚組織出現(xiàn)明顯病理改變之前即已發(fā)生,參與皮膚衰老過程。我們課題組以往研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可促進EGFR表達,那么本次實驗所得結(jié)果又如何呢?紅景天苷(Salidroside)是中藥紅景天的主要有效成分。紅景天苷抗氧化性強,被稱為“天然抗氧化劑”,可清除活性氧。那么它是否會抑制EGFR表達、干預(yù)PM2.5致皮膚衰老過程呢?目的(1)探究經(jīng)氣管滴注PM2.5是否影響EGFR表達及誘導(dǎo)小鼠皮膚衰老,同時驗證課題組以往研究結(jié)果可靠性;(2)探究紅景天苷是否干預(yù)上述過程;(3)完善PM2.5皮膚毒理學(xué);(4)對長期暴露于PM2.5的特殊人群進行科學(xué)指導(dǎo);(5)為開發(fā)紅景天苷抗皮膚衰老產(chǎn)品提供理論依據(jù)。方法(1)采集2017年12月份廣州市白云區(qū)某建筑工地處PM2.5并制成干粉;(2)將40只BALB/c雌性小鼠隨機均分為生理鹽水組及低/中/高劑量PM2.5(1.0、4.8 和 24.0mg/kg)組。經(jīng)氣管滴注液體(1.5ml/kg),1 次/日,連續(xù)5日;(3)將40只BALB/c雌性小鼠隨機均分為高劑量PM2.5+生理鹽水組及高劑量PM2.5+低/中/高劑量紅景天苷(10.0、20.0和80.0mg/kg)組。經(jīng)氣管滴注PM2.5后予液體灌胃(10.0ml/kg),1次/日,連續(xù)5日;(4)觀察小鼠毛發(fā)及皮膚彈性變化;(5)實驗結(jié)束后24h處死小鼠并采集皮膚組織,實時熒光定量PCR法測定皮膚組織中EGFR mRNA表達量;(6)SPSS及RStudio進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)論(1)經(jīng)氣管滴注PM2.5后,PM2.5可通過促進EGFR表達誘導(dǎo)皮膚衰老,本課題研究結(jié)果與課題組以往結(jié)果一致,證實研究結(jié)論可靠;(2)紅景天苷可通過抑制EGFR表達干預(yù)PM2.5誘導(dǎo)的皮膚衰老過程,開發(fā)紅景天苷抗皮膚衰老產(chǎn)品將具有重要的臨床應(yīng)用價值。
【圖文】：

Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋ｔｙｒｏｓｉｎｅ邋ｋｉｎａｓｅ邋ｆａｍｉｌｉｅｓ逡逑１．２．２邋ＥｒｂＢ邋家族逡逑ＥｒｂＢ家族是受休酪氨酸激酶家族的亞家族之一。ＥｒｂＢ家族主要包括表皮逡逑生長因邋丫受體（ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢｌ／ＨＥＲｌ邋）、ＥｒｂＢ２邋（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＥｒｂＢ３邋（ＨＥＲ３）及逡逑ＥｒｂＢ４邋（ＨＥＲ４）邋ｌ３２１。ＥｒｂＢ邋家族由原癌基因邋ｃ－ｅｒｂＢ邋（丨－４）編碼。逡逑ＥＧＦＲ主要參調(diào)控細胞增殖、細胞分化及細胞闊ｆ：。ＥｒｂＢ２無胞外配體逡逑結(jié)合區(qū)，七耍通過形成異源：聚體激活卜游信兮傳導(dǎo)通路。ＥｒｂＢ２在乳腺癌、逡逑胃癌等多種惡性腫瘤中高表達，并且其高表達常提示腫瘤易轉(zhuǎn)移且預(yù)后差。逡逑Ｈａｎ，Ｃ．Ｙ．等發(fā)現(xiàn)ＵＶＡ可能通過激活轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白－２邋（ａｃｔｉｖａｔｏｒ邋ｐｒｏｔｅｉｎ逡逑２，ＡＰ－２）來上調(diào)ＥｒｂＢ２表達，最終誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞發(fā)生惡變：另外，ＥｒｂＢ２逡逑的高表達與內(nèi)分泌治療及放化療抵抗高度相關(guān)。ＥｒｂＢ３的激酶結(jié)構(gòu)域具Q嚾畢藎義銜藜っ腹δ�，�要１邋ｊＫ－他ＥｒｂＢ家族成員結(jié)合形成二聚體（如ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３邋：聚逡逑

邐ｉＴＣ邋ａ｜｜｜邋Ｃ？Ｃ邋Ｈｅｍ邋ＴＯＭ邐＾逡逑圖１－３邋ＥＧＦＲ配體細胞膜錨定形式示意圖［３５］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－３邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ－ａｎｃｈｏｒｅｄ邋ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ邋ｆｏｒｍ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｓｅｖｅｎ逡逑ｍａｍｍａｌｉａｎ邋ＥＧＦＲ邋ｌｉｇａｎｄｓ逡逑ＥＧＦ模塊，又稱ＥＧＦ模體、ＥＧＦ結(jié)構(gòu)域，是存在于ＥＧＦＲ配體中的共同逡逑結(jié)構(gòu)，是ＥＧＦＲ配體激活ＥＧＦＲ的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。ＥＧＦ模塊由４０個氨基酸組成，逡逑其中，由６個空間上保守的半骯氨酸形成的３個二硫鍵（Ｃ１與Ｃ３、Ｃ２與Ｃ４逡逑及Ｃ５與Ｃ６）構(gòu)成丫邋ＥＧＦ的３個分子內(nèi)環(huán)型結(jié)構(gòu)（見圖１－４，藍色Ｃ代表半胱逡逑氨酸，，Ａ、Ｂ、Ｃ三個字母代表３個分子內(nèi)環(huán)型結(jié)構(gòu)）［３５１？這３個分子內(nèi)環(huán)型結(jié)逡逑構(gòu)足ＥＧＦ模塊結(jié)ＥＧＦＲ的Ｋ域，足ＥＧＦ模塊發(fā)揮Ｋ斗：物活‘卜丨：所必須的結(jié)構(gòu)。逡逑其屮，Ｂ環(huán)１ＪＣ環(huán)之Ｎ的孤立氨祛酸波稱為“較鏈殘基’’（“ｈｉｎｇｅ邋ｒｅｓｉｄｕｅ”）。巾逡逑于該“鉸鏈殘基”的存在
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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本文編號：2693084