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莪術(shù)醇衍生物的合成、生物活性及納米給藥系統(tǒng)的研究

發(fā)布時(shí)間：2020-05-29 17:07

【摘要】：莪術(shù)醇作為莪術(shù)的主要成分之一,具有抗肝纖維化、抗病毒、抗炎、抗癌等多種藥理活性,而對(duì)正常細(xì)胞的毒性較小,具有較好的臨床應(yīng)用前景。但是由于其溶解度低,影響吸收限制其臨床應(yīng)用。目前,對(duì)于莪術(shù)醇的結(jié)構(gòu)修飾及相應(yīng)生物活性研究的報(bào)道較少。本課題對(duì)以莪術(shù)醇為先導(dǎo)化合物,主要在其羥基位置進(jìn)行修飾,通過(guò)成醚反應(yīng),引入含氮雜環(huán)的酰胺片段或芳雜環(huán),設(shè)計(jì)并合成了31個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。其中包括5個(gè)以芳雜環(huán)為側(cè)鏈的莪術(shù)醇衍生物(CD-1a~CD-1e),14個(gè)以含氮雜環(huán)的酰胺片段為側(cè)鏈的莪術(shù)醇衍生物(CD-2a~CD-4a),12個(gè)以糠胺與氮胺鏈接片段為側(cè)鏈的莪術(shù)醇衍生物(CD-5a~CD-5l),并通過(guò)MS、1H-NMR或IR等譜圖數(shù)據(jù)確證了上述化學(xué)結(jié)構(gòu)。采用MTT還原法測(cè)定莪術(shù)醇衍生物對(duì)三種人癌細(xì)胞株(HepG2、Hela和A549)的抑制活性,5-氟尿嘧啶作為陽(yáng)性對(duì)照藥。結(jié)果表明,合成的大部分目標(biāo)化合物對(duì)一種或者多種測(cè)試細(xì)胞株的抗腫瘤活性優(yōu)于5-氟尿嘧啶和莪術(shù)醇,或與其相當(dāng)。其中化合物CD-2e與CD-4a對(duì)HepG2細(xì)胞的IC50值分別為28.48μM和24.74μM;化合物CD-2j對(duì)Hela細(xì)胞的IC50值分別為40.00μM;化合物CD-5i與CD-5j對(duì)A549細(xì)胞的IC50值分別為16.18μM和19.16μM。根據(jù)目標(biāo)化合物的細(xì)胞毒測(cè)試結(jié)果對(duì)目標(biāo)化合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步分析和總結(jié)。根據(jù)莪術(shù)醇衍生物的生物活性研究和類藥五原則,選擇化合物CD-2e作為模型藥物進(jìn)行研究。對(duì)莪術(shù)醇衍生物CD-2e進(jìn)行處方前研究,并建立了HPLC體外分析測(cè)定方法,測(cè)定不同介質(zhì)中的飽和溶解度及油水分配系數(shù)。處方前研究結(jié)果顯示,CD-2e在水中的溶解度約為1.52 mg·m L-1,正辛醇-水中脂水分配系數(shù)logP約為1.12,提示溶解度小導(dǎo)致較慢的溶出速度,可能成為限制其吸收的主要原因。聯(lián)用高壓均質(zhì)法與反溶劑沉淀法兩種常用的制備納米混懸劑的方法制備CD-2e納米混懸劑。在制劑研究中,對(duì)穩(wěn)定劑種類及用量、均質(zhì)次數(shù)、均質(zhì)壓力等重要處方及工藝參數(shù)進(jìn)行了考察,通過(guò)粒徑、Zeta電位和多分散系數(shù)(PDI)進(jìn)行評(píng)價(jià)篩選最佳處方。優(yōu)化后的處方組成為:CD-2e的含量為0.5(mg·mL-1),1.0(mg·m L-1)的卵磷脂和2.0(mg·m L-1)的泊洛沙姆F68。粒徑及TEM結(jié)果表明,納米混懸劑為類球狀,粒徑大小為241.5±10.36 nm,PDI為0.254±0.03,Zeta-電勢(shì)為-20.9±0.51 mV。CD-2e納米混懸劑體外的溶出速率結(jié)果表明,與原料藥相比,溶出速率顯著加快。為CD-2e制劑的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。
【圖文】：

莪術(shù)醇,化學(xué)結(jié)構(gòu)