【摘要】：目的:特發(fā)性肺纖維化急性加重是特發(fā)性肺纖維化病情發(fā)展的特殊、危重階段,是該病死亡的最常見(jiàn)原因,具有病情進(jìn)展迅速、發(fā)病率逐年升高、死亡率高等特點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于該病的研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱,對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制、治療方法尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí),臨床僅以緩解癥狀、糾正低氧血癥為目的的支持性護(hù)理以及糖皮質(zhì)激素作為主要治療手段,且療效仍存在巨大爭(zhēng)議;此外,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)方面,尚無(wú)統(tǒng)一動(dòng)物模型建立方法,一定程度上大大限制了實(shí)驗(yàn)研究的深度和廣度。因此,本實(shí)驗(yàn)研究以上述現(xiàn)狀為出發(fā)點(diǎn),基于肺絡(luò)病指導(dǎo)理論,結(jié)合導(dǎo)師多年臨證經(jīng)驗(yàn),提出特發(fā)性肺纖維化急性加重期“肺熱絡(luò)瘀”的病機(jī)內(nèi)涵,并在肺絡(luò)構(gòu)效理論指導(dǎo)下,擬“清熱解毒、養(yǎng)陰通絡(luò)”之中藥復(fù)方“清絡(luò)飲”,基于具有易行性、重現(xiàn)性、經(jīng)濟(jì)性的模型建立方法,驗(yàn)證該復(fù)方治療效果并采用多方法、多靶點(diǎn)探討不同時(shí)相中藥復(fù)方干預(yù)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡、MMPs/TIMPs失衡效果,從而全面揭示其抗肺纖維化急性加重的作用機(jī)理。本研究旨在為該病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)展奠定模型基礎(chǔ)、用科學(xué)的方法揭示中醫(yī)藥在該病治療方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)、為未來(lái)新藥創(chuàng)制提供第一手研究資料。材料與方法:1、大鼠肺間質(zhì)纖維化急性加重模型建立1.1采用前后兩次氣管內(nèi)注射博來(lái)霉素的方法誘導(dǎo)特發(fā)性肺纖維化急性加重模型;1.2將120只SPF級(jí)雄性Wistar大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成三組,每組40只,即AE-IPF組、IPF組以及Control組,適應(yīng)性飼養(yǎng)3天后進(jìn)行第一次博來(lái)霉素造模,于首次造模后第28天進(jìn)行二次博來(lái)霉素造模。根據(jù)肺纖維化動(dòng)態(tài)病理演變規(guī)律,設(shè)定7d、14d、31d、35d、42d五個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取材和指標(biāo)觀察;1.3觀察不同時(shí)相各組大鼠一般生存狀態(tài)、干濕重比、肺系數(shù)、肺組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)(肉眼外觀、HE染色及肺泡炎病理評(píng)分、Masson染色及纖維化病理評(píng)分);1.4觀察31d、35d、42d各組大鼠動(dòng)脈血氧分壓;1.5檢測(cè)不同時(shí)相各組大鼠肺組織內(nèi)羥脯氨酸含量;1.6采用免疫組化方法檢測(cè)不同時(shí)相各組大鼠肺組織內(nèi)α-SMA蛋白表達(dá)水平2、探討中藥復(fù)方清絡(luò)飲對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)大鼠IPF各分期的作用及機(jī)制2.1采用前后兩次氣管內(nèi)注射博來(lái)霉素的方法復(fù)制特發(fā)性肺纖維化急性加重模型;2.2將240只SPF級(jí)雄性Wistar大鼠采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成六組,每組40只,即Control組、AE-IPF組、Low-dose組、Middle-dose組、High-dose組、GCS(激素)組。設(shè)定7d、14d、28d、31d四個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行取材和指標(biāo)觀察;2.3觀察各組大鼠各時(shí)相一般生存狀態(tài)、干濕重比、肺系數(shù)、肺組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)(肉眼外觀、HE染色及肺泡炎病理評(píng)分、Masson染色及纖維化病理評(píng)分);2.4觀察28d、31d各組大鼠動(dòng)脈血氧分壓、計(jì)算各組血氧分壓在31d時(shí)平均下降率;2.5檢測(cè)各組大鼠各時(shí)相肺組織內(nèi)羥脯氨酸含量;2.6采用western-blot、免疫組化、Quantitative Real-time PCR方法檢測(cè)各組大鼠各時(shí)相對(duì)肺組織α-SMA表達(dá)的情況;2.7多種方法觀察各時(shí)相各組大鼠Th1/Th2細(xì)胞因子失衡狀態(tài):采用ELISA、western-blot、免疫組化、Quantitative Real-time PCR方法,分別從含量、蛋白表達(dá)、m RNA表達(dá)三個(gè)層次檢測(cè)各時(shí)相各組大鼠IL-12、IL-4、IFN-γ水平,并探討IL-12與IL-4/IFN-γ比值相關(guān)性,證實(shí)IL-12具有調(diào)節(jié)IL-4/IFN-γ的比值,調(diào)整細(xì)胞因子失衡狀態(tài)的作用,闡明清絡(luò)飲干預(yù)Th1/Th2細(xì)胞因子失衡的作用機(jī)制;2.8多種方法觀察各時(shí)相各組大鼠MMP-9/TIMP-1失衡狀態(tài):采用western-blot、免疫組化、Quantitative Real-time PCR方法,分別從多層次檢測(cè)各時(shí)相各組大鼠MMP-9、TIMP-1蛋白和m RNA表達(dá)情況,闡明清絡(luò)飲干預(yù)MMP-9/TIMP-1失衡、加速ECM降解的作用機(jī)制。結(jié)果:1、大鼠肺間質(zhì)纖維化急性加重模型建立1.1一般狀態(tài):二次造模前,IPF組與AE-IPF組大鼠一般狀態(tài)無(wú)差異,較同期Control組更差;二次造模后,與IPF組相比AE-IPF組大鼠出現(xiàn)明顯喘息氣促、呼吸困難、抓鼻紫紺狀態(tài),且體重呈持續(xù)下降趨勢(shì)、死亡率顯著增加;1.2肺濕干重量比、肺系數(shù):二次造模后AE-IPF組W/D、肺系數(shù)與IPF、Control組相比出現(xiàn)顯著增高,即出現(xiàn)明顯的急性肺水腫表現(xiàn);1.3肺組織形態(tài)學(xué):AE-IPF組大鼠7d時(shí)肺組織呈現(xiàn)肺泡炎改變?yōu)橹鳌?4d以成纖維細(xì)胞增生為主、31d以后表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷、大量炎性浸潤(rùn)、肺透明膜形成、大量膠原纖維沉著、成纖維細(xì)胞灶活躍,與Control組和IPF組相比分別在一次造模和二次造模后出現(xiàn)顯著差異;1.4動(dòng)脈血氧分壓:與其他兩組比較,AE-IPF組31d時(shí)Pa O2出現(xiàn)最低水平,隨后在35d、42d出現(xiàn)增高趨勢(shì),42d時(shí)AE-IPF組動(dòng)脈血氧分壓與IPF組相比無(wú)顯著差異;1.5組織內(nèi)羥脯氨酸含量:AE-IPF組大鼠肺組織內(nèi)羥脯氨酸含量在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中持續(xù)增加,二次造模后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)含量均顯著高于同期IPF組;1.6α-SMA免疫組化:實(shí)驗(yàn)全程Control組大鼠肺組織α-SMA僅在較大血管、支氣管壁的平滑肌細(xì)胞胞漿中呈現(xiàn)弱陽(yáng)性表達(dá);IPF組自7d開(kāi)始α-SMA表達(dá)水平持續(xù)緩慢增高;AE-IPF組二次造模前與同期IPF組陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度無(wú)顯著差異,但在二次造模后仍持續(xù)出現(xiàn)陽(yáng)性表達(dá)增強(qiáng),陽(yáng)性表達(dá)強(qiáng)度顯著高于同期IPF組。2、探討中藥復(fù)方清絡(luò)飲對(duì)肺間質(zhì)纖維化急性加重大鼠的作用及機(jī)制2.1成功復(fù)制肺間質(zhì)纖維化急性加重模型;2.2一般狀態(tài)、肺濕干重量比、肺系數(shù):中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠明顯改善各時(shí)間點(diǎn)大鼠一般狀態(tài)和體重下降趨勢(shì)、降低死亡率、減輕急性肺水腫,從整體上對(duì)一般功能狀態(tài)損傷有一定改善作用,其中中劑量組效果最佳,部分指標(biāo)改善方面優(yōu)于西藥組;2.3肺組織形態(tài)學(xué):中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠在病理組織形態(tài)學(xué)方面能夠有效減輕肺間質(zhì)纖維化急性加重期急性彌漫性肺泡炎程度、改善中晚期及急性加重期肺內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)沉積、抑制活躍的成纖維細(xì)胞灶形成,其中中劑量組效果最佳,在改善纖維化程度方面略?xún)?yōu)于西藥組;2.4動(dòng)脈血氧分壓:中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠明顯減輕大鼠機(jī)體低動(dòng)脈血氧分壓狀態(tài),改善急性加重期大鼠缺氧狀態(tài),31d各實(shí)驗(yàn)組中中劑量組動(dòng)脈血氧分壓與28d相比下降率最低,效果最佳。2.5組織內(nèi)羥脯氨酸含量:中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠有效降低肺纖維化各個(gè)階段(尤其是急性加重期)組織內(nèi)羥脯氨酸含量,減少膠原蛋白合成,減輕細(xì)胞外基質(zhì)沉積,各實(shí)驗(yàn)劑量比較中劑量組效果最佳。2.6α-SMA蛋白和mRNA表達(dá):中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠減少肺組織α-SMA蛋白表達(dá)水平和m RNA表達(dá)水平、抑制Fb向MFb轉(zhuǎn)化、阻斷成纖維細(xì)胞灶生成過(guò)程、延緩IPF病理過(guò)程,中劑量組效果最佳。2.7 Th1/Th2細(xì)胞因子:與空白組相比,模型組出現(xiàn)了顯著Th2優(yōu)勢(shì)現(xiàn)象,即IL-4表達(dá)水平增高、IL-12和IFN-γ表達(dá)水平降低。中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠減少大鼠血清中IL-4含量,增加IFN-γ和IL-12含量;下調(diào)肺組織中IL-4蛋白和IL-4m RNA表達(dá)水平,上調(diào)IFN-γ和IL-12蛋白和m RNA表達(dá)水平,糾正Th2漂移狀態(tài),恢復(fù)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡,延緩肺纖維化病理進(jìn)程,中劑量組效果最佳且略?xún)?yōu)于西藥組。2.8 MMP-9/TIMP-1:與空白組相比,模型組大鼠肺組織中MMP-9m RNA/TIMP-1m RNA數(shù)值隨肺纖維化病程進(jìn)展呈現(xiàn)“早期增大-中晚期減小-急性加重期增大”的表現(xiàn),且MMP-9、TIMP-1蛋白和m RNA表達(dá)水平在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有不同程度上調(diào),其中TIMP-1表達(dá)呈持續(xù)增高狀態(tài),而MMP-9表達(dá)水平在7d時(shí)顯著增高、14d-28d出現(xiàn)短暫下降、28d再次增高。中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠下調(diào)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)肺組織中MMP-9和TIMP-1蛋白和m RNA表達(dá)水平,使MMP-9m RNA/TIMP-1m RNA持續(xù)趨向平衡,進(jìn)而減輕肺泡基底膜損傷、促進(jìn)膠原降解、抗肺纖維化,各中藥劑量中中劑量組效果最佳,且在下調(diào)急性加重期TIMP-1蛋白表達(dá)水平方面明顯優(yōu)于西藥組。結(jié)論:1、采用博來(lái)霉素先后兩次(0d,5mg/kg;28d,7mg/kg)氣管內(nèi)注射方法可成功誘導(dǎo)大鼠肺間質(zhì)纖維化急性加重模型;各觀察時(shí)間點(diǎn)相比較,31d時(shí)模型大鼠臨床表現(xiàn)、病理變化與人類(lèi)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化急性加重表現(xiàn)最為接近,可以將其作為急性發(fā)作模型觀察的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)。2、中藥復(fù)方清絡(luò)飲能夠有效改善AE-IPF大鼠喘息、咳嗽、體重下降等一般狀態(tài),改善缺氧狀態(tài),減輕肺泡炎癥、減少膠原合成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積,從而改善大鼠AE-IPF程度。3、中藥復(fù)方清絡(luò)飲可抑制Th2代表性細(xì)胞因子----IL-4表達(dá),促進(jìn)Th1代表性細(xì)胞因子---IFN-γ表達(dá),促進(jìn)Th1/Th2關(guān)鍵維穩(wěn)細(xì)胞因子---IL-12表達(dá),改善Th1/Th2細(xì)胞因子失衡狀態(tài),延緩肺纖維化進(jìn)展,減輕急性加重病理狀態(tài)。4、IL-12在維持Th1/Th2細(xì)胞因子平衡方面存在重要作用。5、中藥復(fù)方清絡(luò)飲可通過(guò)抑制MMP-9、TIMP-1表達(dá),促進(jìn)MMP-9/TIMP-1動(dòng)態(tài)平衡,延緩肺纖維化進(jìn)展,減輕急性加重病理狀態(tài)。6、理論研究認(rèn)為絡(luò)病理論指導(dǎo)下AE-IPF基本病機(jī)為“肺熱絡(luò)瘀”,其中“肺熱”主要包括痰熱、毒熱、陰虛肺熱;“絡(luò)瘀”主要包括氣閉絡(luò)瘀、氣虛絡(luò)瘀、痰凝血瘀、毒損絡(luò)瘀、瘀熱互結(jié)。
【圖文】：

基于肺熱絡(luò)瘀病機(jī)理論中藥復(fù)方干預(yù) AE-IPF 的作用機(jī)制研究ose 0.494±0.108*▲▲0.618±0.160**▲▲0.776±0.140**▲▲0.887±0.23 0.463±0.112*▲▲0.560±0.612**▲▲0.698±0.148**▲▲0.817±0.17注:與 Control 組比較:*P＜0.05，，**P＜0.01；與 AE-IPF 組比較:▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；與 GCS 組比較:#P＜0.05，##P＜0.01圖 28 各組大鼠不同時(shí)間點(diǎn) IL-4/IFN-γ比值變化折線圖

8IL-12免疫組化蛋白表達(dá)位置示意圖（×100倍）
【學(xué)位授予單位】：遼寧中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R285.5

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2 艾雷;中藥復(fù)方潔澤1號(hào)體外抗HSV-2部分作用機(jī)制的研究[D];華中科技大學(xué);2017年

3 劉丹妮;我國(guó)傳統(tǒng)中藥復(fù)方專(zhuān)利保護(hù)的實(shí)證研究[D];華南理工大學(xué);2017年

4 杜凱;補(bǔ)氣健脾益腎祛風(fēng)法治療原發(fā)性腎小球疾病蛋白尿的臨床觀察[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 孫帆帆;中藥復(fù)方專(zhuān)利侵權(quán)認(rèn)定中的等同原則研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 張義;中藥復(fù)方抗雞新城疫病毒活性及機(jī)理研究[D];華南農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

7 楊芳;傳統(tǒng)中藥復(fù)方專(zhuān)利保護(hù)制度研究[D];北京外國(guó)語(yǔ)大學(xué);2014年

8 毛龍娟;自擬中藥復(fù)方對(duì)母豬繁殖性能影響的研究[D];河南科技大學(xué);2014年

9 姜術(shù)霞;中藥復(fù)方對(duì)犬實(shí)驗(yàn)性肝損傷的影響[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2003年

10 邵會(huì)娟;奶牛中藥復(fù)方“促孕散”化學(xué)成分提取工藝及活性研究[D];石河子大學(xué);2010年

本文編號(hào)：2684723