【摘要】：腫瘤是威脅全球人類健康的主要疾病之一,藥物化療在治療腫瘤的過程中有著極其重要的作用。但是在腫瘤的化療過程中,由于化療藥物對腫瘤細胞的低選擇性,往往容易產(chǎn)生很大的毒副作用。所以,尋找低毒高效的抗腫瘤藥物成為當今化療藥物研究領域的熱點。鬼臼毒素是從植物鬼臼中分離得到的具有抗腫瘤、抗炎和抗病毒效果的木脂素類化合物。但是由于其毒性及副作用太大、水溶性差等缺陷限制了其在臨床上的使用。研究者們以鬼臼毒素為先導化合物,對其結(jié)構(gòu)進行了大量的修飾,合成或半合成出了許多鬼臼毒素衍生物。其中的一些衍生物例如依托泊苷(Etoposide,VP-16)以及替尼泊苷(Teniposide,VM-26)都表現(xiàn)出了較強的抗腫瘤活性,成為目前臨床上常用的抗腫瘤藥物。但是,在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)這兩種藥物仍然有著較差的水溶性、毒副作用大等缺點。因此,獲得毒副作用小,水溶性良好的鬼臼毒素類化合物是我們研究的主要方向。本課題在分析了大量鬼臼毒素類化合物結(jié)構(gòu)基礎上,發(fā)現(xiàn)4β-胺取代的表鬼臼毒素衍生物具有良好的抗腫瘤活性和水溶性,同時基于腫瘤細胞異于正常細胞的低氧、低pH、高還原酶活性以及藥物釋放體系分子的電性結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的差異等特性,運用藥物設計里的“拼合原理”,設計合成了一系列的鄰硝基芳酰-4β-胺取代表鬼臼衍生物。通過取代、水解、酯化等反應合成了供電子效應組、吸電子效應組、空間效應組和綜合效應組目標化合物20個,并通過1H NMR、13C NMR以及ESI-MS確證了結(jié)構(gòu)。用MTT法研究合成的化合物對細胞增殖的抑制活性,檢測結(jié)果表明:所合成的化合物對正常細胞WI-38的抑制效果均顯著低于陽性對照藥VP-16,其中化合物2b和2d對三種腫瘤細胞抑制效果基本可以與陽性對照藥VP-16相媲美,說明化合物2b和2d相對正常細胞來說對腫瘤細胞有高度選擇性增殖抑制作用;AnnexinV/PI雙染凋亡細胞檢測表明:化合物2b和2d對Hela均產(chǎn)生凋亡誘導;PI染色法檢測細胞周期實驗表明化合物2b和2d明顯降低Hela細胞G0/G1期、增加G2/M和S期,目標化合物對Hela細胞G2/M期阻滯。
【學位授予單位】：蘭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R284;R285

【參考文獻】

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本文編號：2679030