發(fā)布時(shí)間：2020-05-21 05:40

【摘要】：背景:肺癌目前是我國(guó)乃至全球死亡率最高的惡性腫瘤,近年來(lái)發(fā)現(xiàn)血管生成擬態(tài)(vasculogenic mimicry,VM)是腫瘤血管生成的另一途徑,與肺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。乏氧是誘導(dǎo)VM形成的一個(gè)重要始動(dòng)因素,而腫瘤干細(xì)胞通過(guò)多種途徑參與VM形成。前期研究發(fā)現(xiàn)川芎和丹參可抑制肺癌類干細(xì)胞樣細(xì)胞(cancer stem-like cells,CSLCs)VEGF、HIF-1α以及EMT相關(guān)蛋白的表達(dá),這些蛋白與VM形成機(jī)制相關(guān)。由此,我們推測(cè)川芎和丹參可能抑制肺癌CSLCs VM的形成,且在不同的氧環(huán)境下作用機(jī)制不同。目的:首先分離富集A549 CSLCs亞群,并對(duì)其干細(xì)胞特性進(jìn)行鑒定;然后觀察A549 CSLCs促VM形成的作用;最后明確川芎和丹參單藥組和兩藥配伍組分別對(duì)不同氧環(huán)境下肺癌CSLCs VM形成的抑制作用及具體分子機(jī)制,旨在觀察單味藥及配伍后的作用效果,為中藥的臨床實(shí)踐提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法:(1)采用無(wú)血清成球培養(yǎng)法分選A549 CSLCs亞群,并通過(guò)單細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)和小鼠移植瘤形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖能力、劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移能力以及流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物,共同鑒定所分選的球細(xì)胞為CSLCs。(2)通過(guò)Matrigel小管形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)A549 CSLCs三維小管形成能力,免疫熒光法檢測(cè)內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白CD31、vWF觀察A549CSLCs向內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化能力,從而判斷A549CSLCs促VM形成的作用。(3)建立A549 CSLCs荷瘤小鼠模型,分為常氧組和乏氧組,每組進(jìn)一步分為對(duì)照組、川芎組、丹參組、川芎和丹參(川丹)組以及恩度組,通過(guò)激光共聚焦檢測(cè)各組vWF蛋白表達(dá),CD31/PAS雙染法檢測(cè)各組VM形成,觀察川芎和丹參對(duì)不同氧環(huán)境下A549CSLCs VM的作用。(4)ELISA法檢測(cè)VEGF的表達(dá),RT-PCR法檢測(cè)VEGF、MMP-9的mRNA表達(dá),Western Blot法檢測(cè)各組MACC1、HGF、c-MET、TWIST、VE-Cadherin、FAK、EphA2、Integrin β1、HIF-1α蛋白的表達(dá),分析川芎和丹參對(duì)不同氧環(huán)境下A549CSLCs VM作用的具體機(jī)制。結(jié)果:(1)無(wú)血清培養(yǎng)的A549細(xì)胞于第3天開始形成形態(tài)較規(guī)則的細(xì)胞球,隨后細(xì)胞球逐漸增大,到第5天細(xì)胞球的折光性開始降低,連續(xù)傳代2次,球體更加立體規(guī)整。單細(xì)胞克隆形成實(shí)驗(yàn)提示A549球細(xì)胞形成的單個(gè)克隆灶的細(xì)胞數(shù)目明顯多于其親代細(xì)胞,差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。小鼠移植瘤形成實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)A549球細(xì)胞較原代A549細(xì)胞更早成瘤,在30天觀察時(shí)間結(jié)束時(shí),5×105數(shù)量級(jí)A549球細(xì)胞的成瘤率為100%,原代細(xì)胞的成瘤率為80%;1×105數(shù)量級(jí)A549球細(xì)胞的成瘤率為100%,原代細(xì)胞的成瘤率為60%;1×104數(shù)量級(jí)A549球細(xì)胞的成瘤率為100%,原代細(xì)胞的成瘤率為0,說(shuō)明A549球細(xì)胞較原代細(xì)胞更易成瘤。劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,分別在第6h、12h和24h A549球細(xì)胞均比其原代細(xì)胞有更強(qiáng)的細(xì)胞遷移能力(P0.01)。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),A549球細(xì)胞表面干細(xì)胞標(biāo)志物CD44+/CD24-/low的表達(dá)量高達(dá)80.4%。(2)觀察EA.hy926、A549原代細(xì)胞、常氧A549CSLCs和乏氧A549CSLCs在三維培養(yǎng)體系中小管形成的能力。結(jié)果顯示,與A549原代細(xì)胞相比,A549 CSLCs具有較強(qiáng)的小管形成能力,且在乏氧環(huán)境下更明顯,小管形態(tài)更接近EA.hy926形成的小管。免疫熒光檢測(cè)結(jié)果顯示,與常氧環(huán)境比較,A549CSLCs在乏氧環(huán)境下CD31、vWF的表達(dá)明顯增加,表明在乏氧環(huán)境下A549CSLCs向內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力更明顯。(3)激光共聚焦檢測(cè)結(jié)果顯示,常氧環(huán)境下,與對(duì)照組相比,丹參組和川丹組可促進(jìn)vWF蛋白表達(dá),其余各組均無(wú)明顯差異;乏氧環(huán)境下,與對(duì)照組相比,各組之間對(duì)vWF蛋白表達(dá)無(wú)明顯差異;不同氧環(huán)境比較結(jié)果,與常氧組相比,各組之間對(duì)vWF蛋白表達(dá)也無(wú)明顯差異。CD31/PAS雙染法結(jié)果顯示,無(wú)論常氧環(huán)境還是乏氧環(huán)境,川芎組、丹參組、川丹組和恩度組均可抑制VM的形成;不同氧環(huán)境比較,各組之間無(wú)明顯差異。(4)ELISA法結(jié)果顯示,常氧環(huán)境下,與對(duì)照組相比,川芎組、丹參組、川丹組和恩度組均明顯抑制VEGF的表達(dá)(P均0.01);乏氧環(huán)境下,各組之間對(duì)VEGF的表達(dá)無(wú)明顯差異;不同氧環(huán)境比較結(jié)果,與常氧組相比,乏氧環(huán)境下各組均明顯促進(jìn)VEGF的表達(dá)(P均0.01),這可能與乏氧本身作為信號(hào)促進(jìn)VEGF的表達(dá)有關(guān)。RT-PCR法檢測(cè)VEGF的結(jié)果顯示,常氧環(huán)境下,川芎組、丹參組、川丹組和恩度組均能明顯抑制VEGF的表達(dá)(P均0.01);乏氧環(huán)境下,各組之間對(duì)VEGF的表達(dá)無(wú)明顯差異;不同氧環(huán)境比較結(jié)果,與常氧組相比,乏氧環(huán)境下各組VEGF表達(dá)普遍增高,這可能與乏氧本身作為信號(hào)促進(jìn)VEGF的表達(dá)有關(guān)。RT-PCR法檢測(cè)MMP-9的結(jié)果顯示,常氧環(huán)境下,川芎組、丹參組、川丹組和恩度組均能明顯抑制MMP-9的表達(dá)(P均0.01);乏氧環(huán)境下,各組之間無(wú)明顯差異;不同氧環(huán)境比較結(jié)果,與常氧組相比,乏氧環(huán)境下各組MMP-9表達(dá)普遍增高,這可能與乏氧本身作為信號(hào)促進(jìn)MMP-9的表達(dá)有關(guān)。Western Blot法檢測(cè)結(jié)果顯示,常氧環(huán)境下,川芎組、川丹組和恩度組可抑制MACC1的表達(dá),丹參組可抑制HGF的表達(dá),丹參組可抑制c-MET的表達(dá),丹參組和恩度組可抑制TWIST的表達(dá),丹參組、川丹組可抑制VE-Cadherin的表達(dá),丹參組可抑制FAK的表達(dá),川芎組和丹參組可抑制EphA2的表達(dá),丹參組可抑制Integrinβ1的表達(dá);乏氧環(huán)境下,川芎組可抑制MACC1的表達(dá),丹參組可抑制HGF的表達(dá),川芎組可抑制c-MET的表達(dá),丹參組可抑制TWIST的表達(dá),丹參組可抑制VE-Cadherin的表達(dá);川芎組、丹參組和恩度組可抑制FAK的表達(dá),川芎組和恩度組可抑制EphA2的表達(dá),川芎組和川丹組可抑制Integrin β1的表達(dá)。結(jié)論:(1)無(wú)血清培養(yǎng)法分離富集的球細(xì)胞具有干細(xì)胞樣細(xì)胞的干性。(2)A549CSLCs較A549細(xì)胞有更強(qiáng)的促VM形成能力,且在乏氧環(huán)境下促VM形成能力更強(qiáng)。(3)常氧和乏氧環(huán)境下川芎、丹參以及兩者配伍均能抑制VM的形成,然而,無(wú)論常氧還是乏氧環(huán)境,川芎和丹參配伍對(duì)抑制VM的形成協(xié)同作用不明顯。(4)川芎、丹參以及兩者配伍在不同氧環(huán)境下對(duì)VM的抑制作用機(jī)制不完全相同。
【圖文】：

因此，進(jìn)一步探討調(diào)節(jié)ＶＭ的關(guān)鍵分子機(jī)制將成為癌癥治療的重要方向。逡逑３邋ＶＭ通過(guò)多種途徑促進(jìn)癌癥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移逡逑ＶＭ通過(guò)調(diào)控多種分子信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移（如圖１）。研究已經(jīng)發(fā)逡逑現(xiàn)與ＶＭ相關(guān)的主要分子包括血管內(nèi)皮粘素（ｖａｓｃｕｌａｒ邋ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ－ｃａｄｈｅｒｉｎ，逡逑ＶＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）［２３’２４］，上皮細(xì)胞激酶（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ邋ｃｅｌｌ邋ｋｉｎａｓｅ，，ＥｐｈＡ２）邋ｔ２５１，粘附斑激酶（ｆｏｃａｌ逡逑ａｄｈｅｓｉｏｎ邋ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）丨２６］，基質(zhì)金屬蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ邋ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰｓ）丨２７］，逡逑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ｖａｓｃｕｌａｒ邋ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ邋ｇｒｏｗｔｈ邋ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）【２８】等。逡逑ＶＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ不僅可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞連接、維持血管內(nèi)皮屏障功能，而且能調(diào)逡逑節(jié)鄰近血管的生成［２９］。ＶＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ僅由高度侵襲性的腫瘤細(xì)胞表達(dá)，在侵襲性較差的逡逑腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)不到，這說(shuō)明存在血管生成轉(zhuǎn)換的可能性。而ＶＥ－ｃａｄｈｅｒｉｎ表達(dá)的下調(diào)逡逑消除了惡性腫瘤細(xì)胞形成血管網(wǎng)絡(luò)的能力

圖２腫瘤干細(xì)胞與ＶＭ的關(guān)系逡逑綜上所述，ＣＳＣｓ既能直接或者通過(guò)轉(zhuǎn)向分化為血管平滑肌樣細(xì)胞參與ＶＭ形成，逡逑又能通過(guò)ＥＭＴ或分泌一些細(xì)胞因子促進(jìn)ＶＭ形成（如圖２所示）。然而，ＣＳＣｓ與ＶＭ逡逑之間的相互作尚有諸多問(wèn)題亟待解決，如ＣＳＣｓ在腫瘤血管生成和ＶＭ形成的相同和不逡逑同的作用機(jī)制；靶向ＣＳＣｓ治療后是否可以完全阻斷ＶＭ的發(fā)生等。隨著研宄的不斷深逡逑入，ＣＳＣｓ在ＶＭ形成過(guò)程中的具體機(jī)制必將進(jìn)一步明確，可望在腫瘤臨床治療方面取逡逑得突破性的進(jìn)展。逡逑參考文獻(xiàn)逡逑［１］邐Ｗｕ邋Ｓ，邋Ｙｕ邋Ｌ，邋Ｃｈｅｎｇ邋Ｚ，邋ｅｔ邋ａｌ．邋Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ邋ｏｆ邋ｍａｓｐｉｎ邋ｉｎ邋ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ邋ｃｅｌｌ邋ｌｕｎｇ邋ｃａｎｃｅｒ邋ａｎｄ邋ｉｔｓ逡逑ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ邋ｔｏ邋ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ邋ｍｉｍｉｃｒｙ邋［Ｊ］＿邋Ｊ邋Ｈｕａｚｈｏｎｇ邋Ｕｎｉｖ邋Ｓｃｉ邋Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ邋Ｍｅｄ邋Ｓｃｉ，邋２０１２，邋３２逡逑（３）：邋３４６－３５２．逡逑［２］邐Ｒｏｕｄｓａｒｉ邋ＬＣ，邋Ｗｅｓｔ邋ＪＬ．邋Ｓｔｕｄｙｉｎｇ邋ｔｈｅ邋ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ邋ｏｆ邋ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ邋ｉｎ邋ｉｎ邋ｖｉｔｒｏ邋ｃａｎｃｅｒ邋ｍｏｄｅｌ逡逑ｓｙｓｔｅｍｓ邋［Ｊ］．邋Ａｄｖａｎｃｅｄ邋ｄｒｕｇ邋ｄｅｌｉｖｅｒｙ邋ｒｅｖｉｅｗｓ，邋２０１６，邋９７：邋２５０－２５９．逡逑［３］邐Ｈａｌｌ邋ＲＤ
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285

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5 丁云鵬;自噬特異性基因beclin-1在胃癌血管生成擬態(tài)中的表達(dá)及作用機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2014年

6 文明明;白細(xì)胞介素-23對(duì)黑色素瘤血管生成擬態(tài)形成影響的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

7 宋文慶;食管鱗狀細(xì)胞癌中CD133、KAI1/CD82的表達(dá)及其與血管生成擬態(tài)的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

8 廖丹;子宮內(nèi)膜癌中血管生成擬態(tài)的初步研究[D];南華大學(xué);2012年

9 黨瑞鋒;前列腺癌中血管生成擬態(tài)與骨轉(zhuǎn)移及凋亡關(guān)系的初步研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2012年

10 張宗富;骨肉瘤血管生成擬態(tài)與中醫(yī)證型及臨床預(yù)后因素的相關(guān)性研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2673800