【摘要】：目的:中藥通常含有數(shù)十乃至成百上千的已知或未知的化學成分,成分的水溶解性和腸滲透性是影響其胃腸道吸收的主要因素。本文以小檗堿為生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)IV類的模型藥物,為同時考察生理學參數(shù)對藥物體內(nèi)吸收的的影響,借助GastroPlus軟件的高級房室吸收與轉(zhuǎn)運-生理藥代動力學(ACAT-PBPK)模型建立動物體內(nèi)藥物吸收預測模型,研究小檗堿在大鼠體內(nèi)的吸收情況,進而構(gòu)建與市售制劑的體內(nèi)外相關(guān)性。然而中藥的特點是多成分環(huán)境影響成分自身的性質(zhì),基于化藥的生物藥劑學分類系統(tǒng)(BCS)和中藥自身的特性,本文通過研究多成分環(huán)境下小檗堿溶解、溶出屬性,結(jié)合本課題組前期研究結(jié)果,確定多成分環(huán)境下小檗堿的中藥生物藥劑學分類系統(tǒng)(CMMBCS)屬性的變化。從而對可能存在胃腸吸收問題的藥物提出在口服固體制劑設(shè)計方面關(guān)注的方向,也為豐富中藥生物藥劑學分類系統(tǒng)奠定一定的基礎(chǔ)。方法:(1)收集小檗堿模型構(gòu)建所需參數(shù),采用Gastro Plus軟件建立小檗堿大鼠吸收預測模型,并對模型進行優(yōu)化和驗證,預測小檗堿在大鼠體內(nèi)的吸收、組織分布及食物的影響情況。進而通過槳法測定市售鹽酸小檗堿片的溶出曲線,建立與市售鹽酸小檗堿片的體內(nèi)外相關(guān)性。(2)利用旋轉(zhuǎn)盤系統(tǒng)研究多成分環(huán)境對小檗堿特性溶出速率的影響,并利用所獲數(shù)據(jù)進行分析總結(jié)相關(guān)規(guī)律。采用遞進式設(shè)計,分別研究了單一成分(葛根素、黃芩苷和甘草酸)、兩成分(葛根素+黃芩苷,葛根素+甘草酸,黃芩苷+甘草酸)和三成分(葛根素+黃芩苷+甘草酸)環(huán)境及葛根芩連復方中對小檗堿特性溶出速率的影響。結(jié)果:(1)大鼠體內(nèi)藥物吸收預測模型建立研究結(jié)果表明,所建立的大鼠ACAT-PBPK模型可較好模擬小檗堿的體內(nèi)藥動學過程,小檗堿口服給藥后在腸道吸收較不完全,其中主要的吸收部位為空腸段,且廣泛分布于各器官,但在血漿中濃度較低,食物對小檗堿的吸收沒有影響。市售鹽酸小檗堿片溶出曲線研究結(jié)果表明,兩個廠家的小檗堿片中小檗堿的溶出行為采用Weibull模型方程擬合效果最好,且兩者體外溶出行為基本一致。借助Gastro Plus軟件IVIVC模塊預測小檗堿的體內(nèi)外相關(guān)性,結(jié)果表明鹽酸小檗堿片的體內(nèi)外相關(guān)性良好。(2)人工多成分環(huán)境下小檗堿的特性溶出速率(IDR)研究結(jié)果表明,小檗堿屬于低溶解、低溶出的藥物,雖然測定的數(shù)據(jù)有所差異,但中藥生物藥劑學分類系統(tǒng)(CMMBCS)的屬性并未發(fā)生變化。結(jié)果表明中藥的多成分環(huán)境對單一成分的溶解度存在一定的影響,但是整體影響作用有限。結(jié)合課題組前期小檗堿平衡溶解度的測定結(jié)果,表明小檗堿特性溶出速率與平衡溶解度測定的小檗堿溶解性在多成分環(huán)境下的趨勢有所不同,但是兩種方法確定溶解度高低的結(jié)論基本是一致的,在人工多成分環(huán)境下小檗堿的中藥生物藥劑學分類系統(tǒng)(CMMBCS)屬性并未發(fā)生變化。在葛根芩連復方環(huán)境下,葛根芩連復方環(huán)境對小檗堿IDR值有顯著的影響,跨越了 IDR判斷溶解性高低的標準,所有溶出介質(zhì)中小檗堿的IDR大于1mg · cm-2 · min-1,表明小檗堿由低溶解性藥物變成了高溶解性藥物。結(jié)論:使用Gastro Plus軟件建立的大鼠ACAT-PBPK模型準確可靠,同時建立良好的體內(nèi)外相關(guān)性,可預測新制劑的體內(nèi)行為,為制劑的處方設(shè)計奠定一定的基礎(chǔ)。在人工多成分環(huán)境下小檗堿的MMBCS屬性基本未發(fā)生變化,依然是低溶解性藥物。在葛根芩連復方中小檗堿由低溶解性變?yōu)楦呷芙庑运幬?結(jié)合前期多成分腸滲透性的研究,可將小檗堿歸為CMMBCSⅢ類。
【圖文】：

圖１．邋１．邋１小檗堿的循環(huán)血流圖逡逑表１．邋１．邋２雄性ＳＤ大鼠空腹狀態(tài)下的胃腸道生理參數(shù)逡逑ｐＨ邐轉(zhuǎn)運時間（ｈ）邋容積（ｍＬ）邋長度（ｃｍ）邋半徑（ｃｍ）３？９邐０２５邐２＾６邐１７0７邐ＬＯＯ５．８９邐０．邋１９邐０．５７８邐９．邋５０邐０．２２６．１３邐０．８３邐２．４９４邐４５．００邐０．２１６．邋１３邐０．邋７５邐２．６２６邐４５．００邐０．２０５．９３邐０．０２邐０．０４５邐１．００邐０．邐１９５．９３邐０．０１邐０．０４１邐１．００邐０．１８５．９３邐０．０１邐０．０３６邐１．００邐０．邐１７６．５８邐４．２９邐０．８８４邐５．００邐０．邐７５６．２３邐７．７１邐０．３０８邐９．００邐０．３３大鼠的ＰＢＰＫ模型建立與優(yōu)化逡逑口服給藥的ＰＢＰＫ模型建立逡逑

圖１．邋１．邋３邋口服給藥預測血藥濃度曲線與觀測值擬合效果圖逡逑表１．邋１．邋３藥動學參數(shù)預測值和實測值比較表逡逑數(shù)預測值和實測值邐實測值邐預測值ａｘ／ｎｇ邋？邋ｍＬ１邐１７．７邐１７．９６９Ｔｍａｘ／ｈ邐１．５邐１．邋１２ｎｆ）／ｎｇ邋？邋ｈ邋？邋ｍＬ＂１邐４８．邋４８２邐５２．邋０７７ｔ）／ｎｇ邋？邋ｈ邋？邋ｍＬ＇１邐４５．邋４６８邐４２．邋７９８ｓｔｒｏ邋ｐｌｕｓ將雄性ＳＤ大鼠注射、口服給藥后實際觀測的藥－測結(jié)果進行擬合驗證，結(jié)果表明構(gòu)建的大鼠注射和口服小檗堿線的關(guān)鍵參數(shù)非常相似，Ｃｍａｘ和ＡＵＣ的預測數(shù)據(jù)與實測數(shù)據(jù)型構(gòu)建的要求，，證明了模型預測的準確性。所建立的大鼠ＴＯ堿大鼠體內(nèi)藥動學特征。逡逑給藥后小檗堿的吸收部位及吸收量逡逑
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R283.6

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1 尹秀文;王子禹;潘孟;張鑫;王靜;李彥萍;董玲;;中藥生物藥劑學分類系統(tǒng)中多成分環(huán)境下小檗堿的特性溶出速率研究[J];中國中藥雜志;2018年11期

2 喬寧;陳e

本文編號：2671090