【摘要】：背景重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床常見(jiàn)的急危重癥,而急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是其最常見(jiàn)的一種早期并發(fā)癥,也是早期高死亡率的主要原因,入院7日內(nèi)死亡的SAP病人有60%主要死于呼吸功能衰竭。目前有關(guān)重癥急性胰腺炎肺損傷發(fā)病機(jī)制及臨床藥物干預(yù)的研究越來(lái)越多,但其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明了。其中NF-κB作為炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子,在急性胰腺炎肺損傷的發(fā)生發(fā)展中起著主要作用,多項(xiàng)研究顯示抑制NF-κB的激活可以明顯改善其肺損傷的嚴(yán)重程度。芳香族化合物受體(AhR)作為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族一員,可與NF-κB相互作用,調(diào)控其活性,抑制炎癥反應(yīng)的擴(kuò)散。因此,研究AhR受體在急性胰腺炎肺損傷發(fā)病機(jī)制中的作用具有重要意義。清胰湯是治療急性胰腺炎的有效方劑,由于其臨床研究的普遍局限性,樣本量均較少,結(jié)論可靠性較差,因此系統(tǒng)評(píng)價(jià)其治療胰腺炎的有效性具有一定臨床意義。目的本研究一方面采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)手段分析清胰湯干預(yù)急性胰腺炎的有效性,以期為其在臨床推廣提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù);另一方面通過(guò)制備重癥急性胰腺炎肺損傷大鼠模型,探究AhR受體在急性胰腺炎肺損傷時(shí)的作用及清胰加虎杖(含白藜蘆醇,為AhR拮抗劑)湯對(duì)本病的影響,為尋求治療急性胰腺炎肺損傷更佳的方劑組合提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法1臨床文獻(xiàn)研究:檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、相關(guān)期刊論文(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù),手工補(bǔ)充檢索相關(guān)的重要會(huì)議論文和過(guò)刊資料,由2名研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)、質(zhì)量評(píng)估并提取基本信息、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等文獻(xiàn)信息,采用Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,并采用軟件RevMan5.3和stata14進(jìn)行meta分析。2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究:健康雄性SPF級(jí)SD大鼠48只,隨機(jī)分為6組,包括假手術(shù)組、模型組、AhR激動(dòng)劑組(β萘黃酮處理模型組)、AhR拮抗劑組(白藜蘆醇處理模型組)、中藥處理組(清胰加虎杖湯處理模型組)、溶媒處理模型組,每組8只。造模給藥后6h采集標(biāo)本:血清、肺泡灌洗液及肺組織。觀察一般情況及大體解剖特征、真空干燥法檢測(cè)肺組織濕/干質(zhì)量比、HE染色觀察肺組織的病理特征、ELISA法檢測(cè)血淀粉酶水平、瑞氏染色檢測(cè)肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞百分比、BCA法檢測(cè)肺泡灌洗液蛋白含量、TUNEL法檢測(cè)肺組織肺細(xì)胞凋亡、免疫組化法檢測(cè)肺組織NF-κB通路相關(guān)蛋白p65的蛋白表達(dá)水平、Q-PCR法檢測(cè)肺組織NF-κB通路相關(guān)蛋白p65和Ah R目的基因CYP1A1的mRNA表達(dá)水平。結(jié)果1臨床文獻(xiàn)研究:共納入37篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCTs,共有3165例患者納入研究。Meta分析結(jié)果:(1)加減清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性胰腺炎在提高有效率方面優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療[RR=1.13,95%CI(1.09,1.17),Z=6.59,P0.00001];(2)加減清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能夠明顯降低急性胰腺炎患者的病死率[RR=0.36,95%CI(0.24,0.53),P0.00001]和住院時(shí)間[MD=-5.52,95%CI(-6.20,-4.84),Z=15.93,P0.00001];(3)平均住院時(shí)間的亞組SAP的合并效應(yīng)量MD_(SAP)=-5.99,亞組MAP的合并效應(yīng)量MD_(MAP)=-5.05,MD_(SAP)MD_(MAP),可見(jiàn)加減清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在縮短住院時(shí)間方面對(duì)重癥胰腺炎患者的效果更明顯。2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究:(1)急性胰腺炎肺損傷動(dòng)物模型構(gòu)建及效果評(píng)價(jià)與假手術(shù)組相比:急性胰腺炎肺損傷動(dòng)物模型組大鼠反應(yīng)遲鈍,呼吸急促,肺組織出現(xiàn)出血、水腫、肺泡間隔破壞、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等病理特征,血清淀粉酶含量、肺組織濕/干質(zhì)量比升高明顯(P0.05),肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞百分比增加,符合SAP-ALI的特征。(2)AhR激動(dòng)劑、拮抗劑和清胰加虎杖湯對(duì)急性胰腺炎肺損傷動(dòng)物模型的治療效果研究與模型組相比,AhR激動(dòng)劑組大鼠幾乎無(wú)活動(dòng),呼吸窘迫,頻率非常快,肺組織病理結(jié)果顯示損傷程度加重,血清淀粉酶含量、肺組織濕/干質(zhì)量比、肺泡灌洗液蛋白含量及肺組織肺細(xì)胞凋亡指數(shù)均上升(P0.05);與模型組相比,溶媒組大鼠上述指標(biāo)無(wú)明顯變化(P0.05);與模型組相比,AhR拮抗劑組大鼠活動(dòng)適中,呼吸頻率較快,肺組織病理結(jié)果顯示損傷程度減輕,上述指標(biāo)均有所下降(P0.05);與模型組相比,中藥處理組大鼠活動(dòng)適中,呼吸頻率稍快,肺組織病理結(jié)果顯示損傷程度減輕,上述指標(biāo)均有所下降(P0.05)。肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞百分比在各組改變與上述指標(biāo)相同。(3)免疫組化檢測(cè)各組大鼠肺組織NF-κB通路相關(guān)蛋白p65的蛋白表達(dá)水平,Q-PCR檢測(cè)各組大鼠肺組織NF-κB通路相關(guān)基因p65和AhR目的基因CYP1A1的mRNA表達(dá)水平。與模型組相比,AhR激動(dòng)劑肺組織NF-κB通路相關(guān)蛋白p65蛋白表達(dá)水平上升(P0.05),p65基因及AhR目的基因CYP1A1的mRNA表達(dá)水平均有所上升(P0.05);與模型組相比,溶媒組上述指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P0.05);與模型組相比,AhR拮抗劑及中藥處理組上述指標(biāo)有所下降(P0.05)。結(jié)論1加減清胰湯能夠明顯提高急性胰腺炎治療有效率,降低病死率,縮短住院時(shí)間,且對(duì)重癥急性胰腺炎的效果更佳;2逆行注射1.5%去氧膽酸鈉制備重癥急性胰腺炎肺損傷模型是成功的;3 AhR拮抗劑(白藜蘆醇)對(duì)SAP-ALI具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能是通過(guò)抑制AhR-NF-κB信號(hào)通路的激活,進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)展,而AhR激動(dòng)劑(β萘黃酮)恰好反證了這一結(jié)果;4中藥清胰加虎杖湯可能通過(guò)抑制AhR-NF-κB信號(hào)通路的激活,進(jìn)而緩解SAP-ALI肺組織損傷的嚴(yán)重程度,本實(shí)驗(yàn)為清胰湯的進(jìn)一步改良提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【圖文】：

清胰湯治療急性胰腺炎有效率的meta分析森林圖

清胰湯治療急性胰腺炎病死率的meta分析森林圖
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R285

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4 黃t，

本文編號(hào)：2670521