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去甲斑蝥素抑制三陰性乳腺癌細胞增殖及侵襲轉移的功能和機制研究

發(fā)布時間:2020-05-17 11:29
【摘要】:第一部分去甲斑蝥素調控β-catenin/miR-301a/ZBTB4信號通路抑制三陰性乳腺癌細胞遷移和侵襲的研究目的:研究顯示,miR-301a可促進乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。但miR-301a在三陰性乳腺癌中的功能及其機制尚不明確。本課題旨在研究:miR-301a對三陰性乳腺癌細胞遷移和侵襲的作用;miR-301a的下游靶基因調控機制;去甲斑蝥素通過調控miR-301a對三陰性乳腺癌侵襲轉移的影響。方法:利用生物信息學技術分析miR-301a的表達水平;通過定量PCR驗證miR-301a在乳腺癌組織中的表達水平;使用transwell實驗研究miR-301a對三陰性乳腺癌細胞侵襲轉移能力的影響;通過免疫印跡、免疫組織化學和免疫熒光技術檢測相關蛋白表達水平;利用雙熒光素酶報告基因驗證miR-301a下游靶基因;使用BALB/c標準小鼠建立肺轉移模型進行動物實驗。結果:本課題實驗結果顯示,通過分析癌癥基因組圖譜的高通量測序數(shù)據(jù),miR-301a在三陰性乳腺癌中異常高表達。miR-301a類似物可促進三陰性乳腺癌細胞的遷移和侵襲,而miR-301a抑制物可削弱三陰性乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力。通過雙熒光素酶報告基因確定ZBTB4為miR-301a的下游靶基因,且過表達ZBTB4可減弱miR-301a對三陰性乳腺癌的作用。敲低β-catenin后miR-301a表達水平降低,ZBTB4表達水平升高,但過表達miR-301a和ZBTB4對β-catenin的表達水平沒有影響。此外,去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)通過Wnt/β-catenin信號通路抑制miR-301a,上調ZBTB4表達水平,抑制三陰性乳腺癌細胞的遷移和侵襲,并減少小鼠肺轉移灶的數(shù)量。結論:本課題研究表明,miR-301a通過靶向ZBTB4在三陰性乳腺癌中發(fā)揮致癌作用;去甲斑蝥素可通過Wnt/β-catenin信號通路調控miR-301a,抑制三陰性乳腺癌的侵襲轉移。第二部分去甲斑蝥素調控Akt和ERK信號通路誘導三陰性乳腺癌細胞衰老和周期停滯的研究目的:Akt和ERK信號通路的激活與乳腺癌的進展密切相關,抑制Akt或ERK信號可導致細胞衰老。然而,細胞衰老過程中Akt和ERK信號通路間的相互作用以及如何同時抑制三陰性乳腺癌中的Akt和ERK信號傳導尚未闡明。本課題旨在驗證去甲斑蝥素(Norcantharidin,NCTD)對細胞周期和細胞衰老的影響,并探討其在三陰性乳腺癌中與Akt和ERK信號通路的關系。方法:使用CCK-8試劑盒檢測細胞活力和細胞增殖率;通過流式細胞術分析細胞周期和細胞凋亡;利用β-半乳糖苷酶染色試劑盒檢測細胞衰老;通過免疫印跡和免疫組織化學技術測量蛋白水平;使用NF-κB報告基因檢測熒光素酶活性;通過裸鼠皮下成瘤進行動物實驗。結果:本課題實驗結果顯示,NCTD可在體外有效誘導三陰性乳腺癌細胞周期停滯和細胞衰老,同時伴隨磷酸化Akt和ERK1/2的下降以及p21和p16的上升;聯(lián)合使用信號通路抑制劑LY294002和U0126可獲得類似NCTD的效果;NCTD通過下調磷酸化Akt和ERK1/2以及上調p21抑制小鼠體內腫瘤的生長。此外,NCTD以NF-κB非依賴的方式上調衰老相關分泌表型可溶性信號傳導因子的表達水平。結論:本課題研究結果表明,NCTD主要通過同時阻斷三陰性乳腺癌中Akt和ERK信號傳導誘導細胞衰老和細胞周期停滯,提示NCTD可能是三陰性乳腺癌潛在的輔助治療手段,其上調衰老相關分泌表型相關因子的機制仍需進一步研究。
【圖文】:

乳腺癌,課題組,學位論文,醫(yī)科大學


重慶醫(yī)科大學博士研究生學位論文6 *表示 p <0.05,**表示 p <0.01。 結果.1 miR-301a 在乳腺癌中的表達情況研究顯示,miRNA 在惡性腫瘤中異常表達,導致下游靶基因的表達和功能以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此,課題組首先研究了 miRNA 在乳腺癌中的表達情.1.1 miR-301a 在乳腺癌中異常高表達課題組利用腫瘤基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas,TCGA)的測序數(shù)析了 miRNA 在 103 例乳腺癌組織及配對癌旁組織中的表達情況。結果顯示iR-301a 在乳腺癌中的表達明顯升高。(圖 1.1.1)

乳腺癌,三陰,表達水平,醫(yī)科大學


miR-301aexpressionlevelnon-TNBC TNBC02468(n=746) (n=151)**圖 1.1.2 miR-301a 在三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌中的表達情況e 1.1.2 Expression of miR-301a in triple-negative breast cancer and non-triple nbreast cancermiR-301a 在乳腺癌臨床樣本中的表達情況進一步驗證 miR-301a 的表達情況,,課題組通過定量 PCR 檢測了 m醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺癌臨床樣本中的表達水平。結果顯示,m癌組織中的表達水平顯著高于癌旁組織,且 miR-301a 在 TNBC 組織明顯高于非 TNBC 組織。(圖 1.1.3)
【學位授予單位】:重慶醫(yī)科大學
【學位級別】:博士
【學位授予年份】:2019
【分類號】:R285.5

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