【摘要】：化療藥物引起的認(rèn)知損傷癥狀在化療結(jié)束很多年以后依然會(huì)嚴(yán)重影響患者的工作學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量。目前針對(duì)這一現(xiàn)象的機(jī)制及有效干預(yù)手段的研究還比較有限。多酚類物質(zhì)姜黃素作為食用香料和色素應(yīng)用廣泛。大量研究表明,姜黃素具有廣譜生物活性,在機(jī)體內(nèi)涉及多重生物學(xué)過程和藥理學(xué)靶點(diǎn),對(duì)很多疾病有預(yù)防作用和療效。姜黃素在腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防或治療作用已引起人們的關(guān)注。本課題前期研究結(jié)果表明治療消化道腫瘤常用的化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)和奧沙利鉑(OX)能夠引起小鼠認(rèn)知損傷(即Chemobrain),而姜黃素能夠緩解這一癥狀。鑒于線粒體在神經(jīng)退行性疾病中的作用以及PARL蛋白在線粒體形態(tài)功能、線粒體凋亡和線粒體自噬調(diào)控中起到的重要作用,我們推測(cè)姜黃素可能通過調(diào)控PARL相關(guān)線粒體凋亡通路和線粒體自噬途徑緩解5-Fu和OX的神經(jīng)毒性。本課題在BALB/c小鼠、原代培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞以及SH-SY5Y細(xì)胞上的研究揭示了姜黃素對(duì)化療藥物認(rèn)知損傷的緩解或治療作用以及5-Fu和OX引起神經(jīng)毒性的具體機(jī)制及其潛在的分子靶點(diǎn),為臨床Chemobrain的預(yù)防或治療方案提供了新依據(jù)和思路。整個(gè)課題分為三部分,具體內(nèi)容如下:1.姜黃素對(duì)化療小鼠神經(jīng)毒性的緩解作用模擬臨床化療方案,BALB/c小鼠小鼠接受5-Fu/OX處理或者姜黃素預(yù)處理后再接受5-Fu/OX處理。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)不同處理方式對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)能力、情緒以及學(xué)習(xí)記憶的影響;組織學(xué)方法檢測(cè)不同藥物組合處理對(duì)小鼠海馬組織中神經(jīng)細(xì)胞的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,5-Fu與OX對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)能力以及記憶能力都有一定程度的損傷,姜黃素對(duì)這些損傷起到改善作用;5-Fu與OX對(duì)小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞有損傷作用,姜黃素能夠緩解這種損傷。2.姜黃素對(duì)化療藥物神經(jīng)細(xì)胞毒性的緩解作用及線粒體凋亡通路研究Western blotting技術(shù)檢測(cè)不同處理方式對(duì)小鼠海馬組織細(xì)胞線粒體PARL蛋白以及PARL蛋白相關(guān)線粒體凋亡通路的影響(線粒體細(xì)胞色素C的釋放以及細(xì)胞質(zhì)Caspase-3的激活)。利用WST、Western blotting、和免疫熒光等實(shí)驗(yàn)研究5-Fu、OX和姜黃素多種濃度、多種組合方式分別對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞以及原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞的活性和線粒體PARL蛋白及相關(guān)細(xì)胞凋亡通路的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明5-Fu與OX通過抑制線粒體PARL蛋白的表達(dá)引起細(xì)胞凋亡,姜黃素通過阻礙化療藥物對(duì)PARL蛋白的調(diào)控起到神經(jīng)保護(hù)的作用。3.姜黃素緩解化療藥物神經(jīng)細(xì)胞毒性的線粒體自噬途徑機(jī)制研究Western blotting技術(shù)檢測(cè)不同處理方式對(duì)小鼠海馬組織細(xì)胞線粒體自噬途徑的影響。利用透射電鏡、激光共聚焦熒光顯微鏡和Western blotting研究5-Fu和姜黃素不同組合方式對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞、原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞和SH-SY5Y細(xì)胞線粒體自噬的影響,我們發(fā)現(xiàn)5-Fu引起了神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)PINK1蛋白和PARKIN蛋白的線粒體聚集和線粒體自噬水平的增加,姜黃素對(duì)這一現(xiàn)象起到緩解作用。姜黃素調(diào)控線粒體自噬的變化對(duì)神經(jīng)細(xì)胞存活的影響還需要進(jìn)一步考察。
【圖文】：

圖 1.1 與化療藥物神經(jīng)毒性相關(guān)的線粒體損傷機(jī)制。Figure 1.1 Mitochondrial damage mechanism by which chemotherapy can induce behavioraltoxicities.1.1.2.4.2.1 線粒體和炎癥體內(nèi)實(shí)驗(yàn)跟體外實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果都表明線粒體對(duì)炎癥反應(yīng)非常敏感，用細(xì)胞因子刺激物或者脂多糖處理細(xì)胞或者小鼠的實(shí)驗(yàn)給出了非常明確的結(jié)果，實(shí)驗(yàn)中線粒體代謝的改變非常明顯[52, 53]。在小鼠敗血癥模型中，小鼠腦內(nèi)的氧化磷酸化水平是顯著降低的，炎癥反應(yīng)的水平非常高，并且還觀察到嚴(yán)重的線粒體功能障礙以及細(xì)胞死亡現(xiàn)象[52]。雖然以上這些變化在帕金森癥中也有觀察到，但是化療引起的炎癥反應(yīng)不是那么劇烈，，所以針對(duì)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的線粒體變化在接受化療的大腦中是否也會(huì)發(fā)生這一問題還需要進(jìn)一步的研究。

11內(nèi)膜重塑導(dǎo)致線粒體凋亡[78]。線粒體內(nèi)膜菱形蛋白 PARL 對(duì)常重要。正常線粒體中，位于線粒體嵴連接處的 OPA1 聚合體其他嵴內(nèi)蛋白釋放到線粒體內(nèi)膜。PARL 功能障礙導(dǎo)致線粒體細(xì)胞色素 C 釋放到細(xì)胞質(zhì)中。emodeling the mitochondrial inner membrane during apoptosiulate the openings of the cristae junctions and restrict the passage other cristae proteins, into the mitochondrial intermembrane space aomboid protease, PARL, is required for correct assembly of OPAstimuli resultis in remodeling of the mitochondrial inner membran of cytochrome c contained within the cristae.
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R285.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 田秀梅;;淺談化療藥物的安全配置[J];世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘;2017年94期

2 張玉蘭;李紅梅;羅昭梅;趙蓮英;;護(hù)士操作化療藥物職業(yè)暴露的危險(xiǎn)因素及防護(hù)[J];中國(guó)社區(qū)醫(yī)師;2017年14期

3 吳培穎;;改良式化療藥物配制柜的制作與應(yīng)用[J];生物技術(shù)世界;2015年04期

4 丁惠萍;黃平;;惡性腫瘤的治療(二)[J];中南藥學(xué)(用藥與健康);2016年07期

5 凌醫(yī)生;;如何改善化療副作用[J];家庭科技;2016年10期

6 王澤朋;鄭藝;;淺談化療藥物的耐藥性[J];抗癌之窗;2016年04期

7 王娟;;化療藥物對(duì)腫瘤科護(hù)士的危害與職業(yè)防護(hù)[J];人人健康;2016年20期

8 魏運(yùn)艷;;探究化療藥物對(duì)護(hù)士的危害作用及防護(hù)措施[J];健康之路;2017年02期

9 賀春英;;護(hù)生對(duì)化療藥物認(rèn)知的調(diào)查分析及對(duì)策[J];中國(guó)美容醫(yī)學(xué);2012年12期

10 劉愛梅;邵火芳;;淺談靜脈藥物配置中心化療藥物集中配置的防護(hù)[J];內(nèi)蒙古中醫(yī)藥;2011年19期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 王寶慧;;化療藥物集中調(diào)配的管理與探討[A];2014年河南省護(hù)理健康教育學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2014年

2 商雪輝;高寧;;化療藥物臨床避光應(yīng)用情況調(diào)查及分析[A];中華護(hù)理學(xué)會(huì)全國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 王湘;任紅艷;;化療藥物的職業(yè)防護(hù)[A];全國(guó)醫(yī)院感染護(hù)理新進(jìn)展研討會(huì)、全國(guó)傳染病護(hù)理新進(jìn)展研討會(huì)、全國(guó)自然災(zāi)害護(hù)理研討會(huì)論文匯編[C];2011年

4 王寶慧;;靜脈藥物配置中心化療藥物集中配制的管理[A];2012年“河南省腫瘤�？谱o(hù)士職業(yè)安全防護(hù)及新技術(shù)交流”學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2012年

5 陳麗平;劉清娥;郭豐;俞楊風(fēng);李冬娥;;淺談化療藥物的毒副反應(yīng)及護(hù)士的安全防護(hù)[A];全國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2006年

6 沙永生;;化療藥物配置過程中的自我防護(hù)及管理[A];全國(guó)腫瘤護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議論文匯編[C];2007年

7 姜彩蓮;;化療藥物配制與自我防護(hù)相關(guān)對(duì)策[A];中華護(hù)理學(xué)會(huì)《護(hù)士條列》解析培訓(xùn)會(huì)、中華護(hù)理學(xué)會(huì)2008年“中國(guó)護(hù)理事業(yè)發(fā)展”論壇暨全國(guó)護(hù)理新理論、新技術(shù)、新方法研討會(huì)論文匯編[C];2008年

8 劉洪巖;宋敏;趙琦;;化療藥物反應(yīng)的健康教育[A];全國(guó)靜脈治療護(hù)理學(xué)術(shù)交流會(huì)議論文匯編[C];2008年

9 羅莉蓉;雷靜;張素琴;;加強(qiáng)化療藥物安全輸注的管理[A];中華護(hù)理學(xué)會(huì)2008年“醫(yī)院管理”論壇論文匯編[C];2008年

10 馮德君;李宜琴;;集中配置化療藥物的防護(hù)[A];中華護(hù)理學(xué)會(huì)全國(guó)腫瘤護(hù)理新進(jìn)展研討會(huì)論文匯編[C];2012年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 本報(bào)記者 楊舒 田雅婷;“化療無用論”源于公眾誤解太深[N];光明日?qǐng)?bào);2016年

2 記者 徐水元;【國(guó)內(nèi)】化療藥物阿霉素有新突破[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

3 新華;丁化并可降低患者對(duì)化療的抗藥性[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2001年

4 盧冬虎;靶向性TNF幫助化療藥物滲透[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

5 重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院研究生七隊(duì)　章必成;選化療藥物：進(jìn)口的還是國(guó)產(chǎn)的？[N];健康時(shí)報(bào);2006年

6 章必成;化療藥物選擇：進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)[N];家庭醫(yī)生報(bào);2006年

7 湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院微創(chuàng)介入中心主任醫(yī)師 鄧湘生;中藥替代化療藥物 降低副作用[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2015年

8 楊孝文　編譯;氣泡隔絕化療藥物 減輕副作用[N];北京科技報(bào);2012年

9 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院全軍腫瘤中心 章必成 博士;化療藥物：選擇進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)？[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2005年

10 肖鑫 張尉;讓放化療藥物威力倍增[N];健康報(bào);2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 張盼;姜黃素改善化療藥物引起的認(rèn)知損傷及其線粒體機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2018年

2 王浩彤;EGFR突變非小細(xì)胞肺癌對(duì)化療藥物引發(fā)DNA損傷敏感性篩查及臨床意義[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

3 郭獻(xiàn)靈;缺營(yíng)養(yǎng)誘導(dǎo)的自噬和端粒酶在肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感中作用的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

4 劉紅;乳腺癌細(xì)胞株化療藥物處理前后基因表達(dá)譜的比較研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2003年

5 路春華;化療藥物引起的Flk-1~+骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞的損傷和凋亡機(jī)制的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2008年

6 馮韻霖;應(yīng)用合成致死原理篩選胰腺癌對(duì)化療藥物反應(yīng)的關(guān)鍵基因[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2009年

7 徐國(guó)政;惡性膠質(zhì)瘤的臨床與抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體的體外抗瘤效應(yīng)研究[D];武漢大學(xué);2010年

8 黃俊;HMGB1在骨肉瘤對(duì)化療藥物耐藥中所起的作用和機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2012年

9 劉士辰;經(jīng)皮局部隔離肝臟灌注化療合并血液灌流的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

10 張圣海;提高腺病毒和腺相關(guān)病毒載體介導(dǎo)外源基因表達(dá)的方法及機(jī)理研究[D];上海交通大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 謝國(guó)將;Shh信號(hào)在化療脫發(fā)中的功能意義及其調(diào)控因素[D];福州大學(xué);2016年

2 徐鯤;不同時(shí)間應(yīng)用化療藥物對(duì)兔腹部皮膚切口愈合的影響及護(hù)理干預(yù)效果研究[D];山東大學(xué);2013年

3 張子堅(jiān);化療藥物配制機(jī)器人注射系統(tǒng)可靠性分析及控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2015年

4 田雪;厄洛替尼與化療藥物不同次序給藥對(duì)NSCLC細(xì)胞的作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

5 鐘韻;人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞治療不同化療藥物致小鼠卵巢早衰的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

6 湯凱;膀胱癌基因分析與化療藥物匹配度個(gè)體化研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

7 周偉;化療藥物對(duì)TRAIL誘導(dǎo)人肺腺癌細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制[D];山東大學(xué);2005年

8 張靜;化療藥物配置機(jī)器人的機(jī)械臂視覺系統(tǒng)研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2012年

9 王瑞睿;基因/化療藥物時(shí)序釋放體系的構(gòu)建及抑瘤研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

10 謝偉;化療藥物配制機(jī)器人系統(tǒng)總體方案及關(guān)鍵技術(shù)研究[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2013年

本文編號(hào)：2665763