【摘要】：化療藥物引起的認知損傷癥狀在化療結束很多年以后依然會嚴重影響患者的工作學習和生活質(zhì)量。目前針對這一現(xiàn)象的機制及有效干預手段的研究還比較有限。多酚類物質(zhì)姜黃素作為食用香料和色素應用廣泛。大量研究表明,姜黃素具有廣譜生物活性,在機體內(nèi)涉及多重生物學過程和藥理學靶點,對很多疾病有預防作用和療效。姜黃素在腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的預防或治療作用已引起人們的關注。本課題前期研究結果表明治療消化道腫瘤常用的化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)和奧沙利鉑(OX)能夠引起小鼠認知損傷(即Chemobrain),而姜黃素能夠緩解這一癥狀。鑒于線粒體在神經(jīng)退行性疾病中的作用以及PARL蛋白在線粒體形態(tài)功能、線粒體凋亡和線粒體自噬調(diào)控中起到的重要作用,我們推測姜黃素可能通過調(diào)控PARL相關線粒體凋亡通路和線粒體自噬途徑緩解5-Fu和OX的神經(jīng)毒性。本課題在BALB/c小鼠、原代培養(yǎng)神經(jīng)元細胞和星形膠質(zhì)細胞以及SH-SY5Y細胞上的研究揭示了姜黃素對化療藥物認知損傷的緩解或治療作用以及5-Fu和OX引起神經(jīng)毒性的具體機制及其潛在的分子靶點,為臨床Chemobrain的預防或治療方案提供了新依據(jù)和思路。整個課題分為三部分,具體內(nèi)容如下:1.姜黃素對化療小鼠神經(jīng)毒性的緩解作用模擬臨床化療方案,BALB/c小鼠小鼠接受5-Fu/OX處理或者姜黃素預處理后再接受5-Fu/OX處理。行為學實驗檢測不同處理方式對小鼠運動能力、情緒以及學習記憶的影響;組織學方法檢測不同藥物組合處理對小鼠海馬組織中神經(jīng)細胞的影響。實驗結果表明,5-Fu與OX對小鼠運動能力以及記憶能力都有一定程度的損傷,姜黃素對這些損傷起到改善作用;5-Fu與OX對小鼠海馬神經(jīng)元細胞與星形膠質(zhì)細胞有損傷作用,姜黃素能夠緩解這種損傷。2.姜黃素對化療藥物神經(jīng)細胞毒性的緩解作用及線粒體凋亡通路研究Western blotting技術檢測不同處理方式對小鼠海馬組織細胞線粒體PARL蛋白以及PARL蛋白相關線粒體凋亡通路的影響(線粒體細胞色素C的釋放以及細胞質(zhì)Caspase-3的激活)。利用WST、Western blotting、和免疫熒光等實驗研究5-Fu、OX和姜黃素多種濃度、多種組合方式分別對原代培養(yǎng)神經(jīng)元細胞以及原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞細胞的活性和線粒體PARL蛋白及相關細胞凋亡通路的影響,實驗結果表明5-Fu與OX通過抑制線粒體PARL蛋白的表達引起細胞凋亡,姜黃素通過阻礙化療藥物對PARL蛋白的調(diào)控起到神經(jīng)保護的作用。3.姜黃素緩解化療藥物神經(jīng)細胞毒性的線粒體自噬途徑機制研究Western blotting技術檢測不同處理方式對小鼠海馬組織細胞線粒體自噬途徑的影響。利用透射電鏡、激光共聚焦熒光顯微鏡和Western blotting研究5-Fu和姜黃素不同組合方式對原代培養(yǎng)神經(jīng)元細胞、原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞和SH-SY5Y細胞線粒體自噬的影響,我們發(fā)現(xiàn)5-Fu引起了神經(jīng)細胞內(nèi)PINK1蛋白和PARKIN蛋白的線粒體聚集和線粒體自噬水平的增加,姜黃素對這一現(xiàn)象起到緩解作用。姜黃素調(diào)控線粒體自噬的變化對神經(jīng)細胞存活的影響還需要進一步考察。
【圖文】：

圖 1.1 與化療藥物神經(jīng)毒性相關的線粒體損傷機制。Figure 1.1 Mitochondrial damage mechanism by which chemotherapy can induce behavioraltoxicities.1.1.2.4.2.1 線粒體和炎癥體內(nèi)實驗跟體外實驗的研究結果都表明線粒體對炎癥反應非常敏感，用細胞因子刺激物或者脂多糖處理細胞或者小鼠的實驗給出了非常明確的結果，實驗中線粒體代謝的改變非常明顯[52, 53]。在小鼠敗血癥模型中，小鼠腦內(nèi)的氧化磷酸化水平是顯著降低的，炎癥反應的水平非常高，并且還觀察到嚴重的線粒體功能障礙以及細胞死亡現(xiàn)象[52]。雖然以上這些變化在帕金森癥中也有觀察到，但是化療引起的炎癥反應不是那么劇烈，，所以針對炎癥反應導致的線粒體變化在接受化療的大腦中是否也會發(fā)生這一問題還需要進一步的研究。

11內(nèi)膜重塑導致線粒體凋亡[78]。線粒體內(nèi)膜菱形蛋白 PARL 對常重要。正常線粒體中，位于線粒體嵴連接處的 OPA1 聚合體其他嵴內(nèi)蛋白釋放到線粒體內(nèi)膜。PARL 功能障礙導致線粒體細胞色素 C 釋放到細胞質(zhì)中。emodeling the mitochondrial inner membrane during apoptosiulate the openings of the cristae junctions and restrict the passage other cristae proteins, into the mitochondrial intermembrane space aomboid protease, PARL, is required for correct assembly of OPAstimuli resultis in remodeling of the mitochondrial inner membran of cytochrome c contained within the cristae.
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5

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本文編號：2665763