【摘要】：中藥復方是在中醫(yī)藥理論指導下,由兩味或兩味以上藥材按照君臣佐使的原則配伍組成,是中醫(yī)臨床應用的主要形式。中藥復方具有多成分、多靶點和多通路的作用特點。中藥復方作用于人體是一個“干預系統(tǒng)(中藥復方)-應答系統(tǒng)(生物機體)”相互作用整合的生物學過程。干預系統(tǒng)受到生物機體的作用而發(fā)生吸收、代謝、分布和排泄(ADME),而生物體受到干預系統(tǒng)的影響而產生藥效或毒性。藥代動力學研究是明晰“干預系統(tǒng)”的組成及作用規(guī)律的重要手段。“應答系統(tǒng)”(生物機體系統(tǒng))受“干預系統(tǒng)”中藥復方作用后將會在內源性代謝物組上產生應答,而這種應答可以用代謝組學來準確表征。以代謝組學的生物標志物作為藥效指標的PK-PD研究著眼于藥物的體內過程、藥物整體效應及二者之間的關系,可以將兩個系統(tǒng)關聯(lián)起來,從而科學地解析兩個系統(tǒng)相互整合的生物學過程,并解答中藥復方體內藥效物質的多靶點、多途徑協(xié)同整合作用機制等科學問題。麝香保心丸(Shexiang Baoxin Pill,SBP)由麝香、人參提取物、肉桂、蘇合香、牛黃、蟾酥和冰片組成,臨床用于冠心病的防治已有近40年歷史。本課題采用基于代謝組學PK-PD研究方法,分析了SBP中5種人參皂苷類成分(Rg1、Re、Rb3、Rc及Rb1)在心肌梗死(MI)模型大鼠的PK-PD特征。首先研究各目標分析物及其在人參提取物(GE)組和SBP全方組中的藥代動力學特性;接著采用代謝組學方法整體評價了5種單一化合物組、GE組和SBP組在不同時間點的療效,并比較了各給藥組治療MI的機制差異。最后建立了全面評價MI治療作用的療效指數,并分析了各成分與生物標志物的關聯(lián)性,以探討SBP組中人參皂苷類的PK-PD的關聯(lián)特性,具體包括以下研究內容:首先,采用液相-三重四級桿質譜(LC-QqQ/MS)測定了MI模型大鼠分別灌胃5種人參皂苷類的單體化合物、GE和SBP后各目標分析物的平均血藥濃度,并計算PK參數。結果表明SBP組中各人參皂苷的相應給藥劑量最小,但其AUC和AUCINF在各組中最大,且其相應的Tmax最小,說明SBP中存在促進人參皂苷類成分吸收的物質,體現(xiàn)了復方配伍的科學性。其次,采用代謝組學方法共鑒定了34個MI生物標志物,主要涉及能量代謝紊亂、氧化應激反應、心肌肥大以及炎癥反應等過程。分析34個已鑒定的生物標志物出現(xiàn)時間先后,發(fā)現(xiàn)早期生物標志物甘油磷酸乙醇胺和5個長期生物標志物(3-Methylxanthine、L-Tyrosine、Sphinganine、L-Phenylalanine和L-Valine)均與能量代謝異常相關,說明在MI后能量代謝紊亂是導致機體代謝異常的主要原因。5種人參皂苷類單體化合物組主要通過改善能量代謝紊亂治療MI,GE組對心梗引起的梗死面積增大、能量代謝紊亂、炎癥反應、及氧化損傷有治療作用,而SBP組對心梗引起的梗死面積增大、能量代謝紊亂、炎癥反應、心肌肥大及氧化損傷均有治療作用。但SBP組對于改善心梗后氧化損傷、糾正能量代謝紊亂和抑制梗死面積增大的作用均優(yōu)于GE組。采用PLS-DA整體評價5種人參皂苷類單體化合物組、GE組及SBP組對于MI模型大鼠在不同時間點的療效,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸組對心梗大鼠的整體調控效果優(yōu)于Rg1組、Rb3組、Rc組、Re組、Rb1組和人參提取物組,說明SBP較GE和5種人參皂苷單體化合物更適于治療具有多發(fā)病機制特點的心肌梗死。最后,整合藥代動力學及代謝組學數據分析了麝香保心丸中5種人參皂苷類化合物的PK-PD特征。為分析各目標分析物的PK-PD關聯(lián),我們建立了可以整體評價MI治療效果的療效指數,基于中效原理建立數學模型計算了5種人參皂苷類化合物在人參提取物及方中的合用指數,并對SBP和GE中5種人參皂苷類化合物進行關聯(lián)性分析。結果表明Re、Rc、Rb1與SBP治療MI作用更加密切相關。由各組AUCC-T曲線與AUCE-T曲線,發(fā)現(xiàn)5種人參皂苷類化合物的AUCC與AUCE存在良好的量效關系。比較GE組和SBP組5種人參皂苷類化合物的合用指數CI,并分析了各時間點5種人參皂苷類化合物在SBP和GE中的關聯(lián)性,結果發(fā)現(xiàn)SBP中5種人參皂苷類化合物在主要通過改善能量代謝紊亂發(fā)揮治療MI作用,且SBP組中人參皂苷類協(xié)同作用強于GE組。
【圖文】：

遵循中藥基于系統(tǒng)性整體性作用的特點，形成了一套完整的中藥復方研究體系（圖1-1）[39]，并在該體系下對麝香保心丸化學物質基礎、藥理作用、代謝組學進行了較為全面系統(tǒng)的研究。圖 1-1 現(xiàn)代中藥復方研究體系

麝香保心丸化學物質基礎、藥理作用、代謝組學已得到較充分的研究，但其作為干預系統(tǒng)與機體應答系統(tǒng)的內在關聯(lián)尚未完全被揭示，麝香保心丸 PK-PD研究可以為進一步闡明麝香保心丸的作用基礎及科學內涵提供理論指導，同時也為中藥復方研究提供參考與借鑒，有利于更好地傳承和發(fā)展中醫(yī)藥理論。（二）研究思路本課題在前期藥代動力學和代謝組學的研究基礎上，，選擇了方中藥效物質組人參皂苷類成分 (Rg1、Rb1、Rb3、Re 及 Rc) 作為研究對象，研究了各指標成分在心梗模型大鼠中的 PK 參數、PD 特性并分析了各目標成分的 PK-PD 關聯(lián)。首先建立了心梗大鼠模型，并采用心肌酶、梗死面積測定和病理組織切片等藥理學方法確證動物造模成功，然后以 LC-QqQ/MS 技術研究了 5 種人參皂苷類成分在 MI 大鼠分別灌胃 SBP、人參提取物及 5 種人參皂苷類單體化合物后的血漿中各目標成分藥代動力學參數的差異；再基于 LC-Q-TOF/MS 方法的代謝組技術評價了各給藥組對于 MI 大鼠的療效差異；最后分析了目標成分的 PK-PD 關聯(lián)。研究方案如下圖所示（圖 1-2）。
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R286.0;R285.5

【參考文獻】

相關期刊論文 前10條

1 劉琦;趙宏偉;張愛華;孫暉;周曉航;南洋;孔玲;關瑜;鄒士玉;馬忠華;王喜軍;;基于中醫(yī)方證代謝組學研究男仕膠囊治療腎陽虛證的藥效物質基礎及作用機制[J];中國中藥雜志;2016年15期

2 林郁宵;鐘菊招;;銀黃制劑在大鼠體內的藥效學及藥物動力學分析[J];山西醫(yī)藥雜志;2015年18期

3 關海林;張利蘭;;麝香保心丸治療急性腦卒中致腦心綜合征的臨床觀察[J];中西醫(yī)結合心腦血管病雜志;2015年12期

4 張愛華;孫暉;閆廣利;王萍;韓瑩;王喜軍;;中醫(yī)方證代謝組學——中醫(yī)藥研究的新策略[J];中國中藥雜志;2015年04期

5 羅國安;謝媛媛;梁瓊麟;范雪梅;王義明;;中醫(yī)藥整合醫(yī)學—三論創(chuàng)建新醫(yī)藥學[J];世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化;2015年01期

6 馬世堂;戴國梁;趙文珠;孫冰婷;居文政;談恒山;;基于液相色譜質譜聯(lián)用氯吡格雷-人參皂苷血漿蛋白結合率協(xié)同效應[J];南方醫(yī)科大學學報;2015年01期

7 呂超;黃慧梅;暢婉琳;柳潤輝;;麝香保心丸促進血管新生作用的活性成分篩選[J];藥學實踐雜志;2014年05期

8 李清;李娜;楊躍進;;人參皂甙對缺血心肌保護作用及機制研究進展[J];中國分子心臟病學雜志;2014年03期

9 韓琳;呂超;李敏;黃慧梅;暢婉琳;彭成成;柳潤輝;;麝香保心丸抗心肌細胞缺氧-復氧損傷活性成分篩選[J];藥學實踐雜志;2014年03期

10 呂莉;孫慧君;韓國柱;;中藥藥代動力學的研究進展[J];藥學學報;2013年06期

相關會議論文 前1條

1 賀福元;鄧凱文;劉文龍;石繼連;鄒歡;唐宇;劉平安;;中藥復方網絡藥效動力學數學模型的建立及參數測算[A];全國中藥藥理學會聯(lián)合會學術交流大會論文摘要匯編[C];2012年

相關博士學位論文 前1條

1 姚宏;血塞通注射液藥效物質及其體內過程研究[D];浙江大學;2016年

相關碩士學位論文 前5條

1 王錦;UHPLC-MS/MS法同時測定中藥多種有效成分在大鼠體內的血藥濃度及其藥代動力學研究[D];廣西大學;2015年

2 雷禮姣;柴胡注射液藥效動力學及代謝組學研究[D];南昌大學;2014年

3 何雅君;基于CYP3A4代謝的中藥麝香保心丸多成分相互作用研究[D];上海交通大學;2012年

4 劉霞;人參皂苷Rd口服吸收及其體內藥代動力學的研究[D];蘭州大學;2011年

5 姜鵬;麝香保心丸藥效物質基礎研究[D];第二軍醫(yī)大學;2009年

本文編號：2663712