【摘要】：中藥復(fù)方是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,由兩味或兩味以上藥材按照君臣佐使的原則配伍組成,是中醫(yī)臨床應(yīng)用的主要形式。中藥復(fù)方具有多成分、多靶點和多通路的作用特點。中藥復(fù)方作用于人體是一個“干預(yù)系統(tǒng)(中藥復(fù)方)-應(yīng)答系統(tǒng)(生物機體)”相互作用整合的生物學(xué)過程。干預(yù)系統(tǒng)受到生物機體的作用而發(fā)生吸收、代謝、分布和排泄(ADME),而生物體受到干預(yù)系統(tǒng)的影響而產(chǎn)生藥效或毒性。藥代動力學(xué)研究是明晰“干預(yù)系統(tǒng)”的組成及作用規(guī)律的重要手段。“應(yīng)答系統(tǒng)”(生物機體系統(tǒng))受“干預(yù)系統(tǒng)”中藥復(fù)方作用后將會在內(nèi)源性代謝物組上產(chǎn)生應(yīng)答,而這種應(yīng)答可以用代謝組學(xué)來準(zhǔn)確表征。以代謝組學(xué)的生物標(biāo)志物作為藥效指標(biāo)的PK-PD研究著眼于藥物的體內(nèi)過程、藥物整體效應(yīng)及二者之間的關(guān)系,可以將兩個系統(tǒng)關(guān)聯(lián)起來,從而科學(xué)地解析兩個系統(tǒng)相互整合的生物學(xué)過程,并解答中藥復(fù)方體內(nèi)藥效物質(zhì)的多靶點、多途徑協(xié)同整合作用機制等科學(xué)問題。麝香保心丸(Shexiang Baoxin Pill,SBP)由麝香、人參提取物、肉桂、蘇合香、牛黃、蟾酥和冰片組成,臨床用于冠心病的防治已有近40年歷史。本課題采用基于代謝組學(xué)PK-PD研究方法,分析了SBP中5種人參皂苷類成分(Rg1、Re、Rb3、Rc及Rb1)在心肌梗死(MI)模型大鼠的PK-PD特征。首先研究各目標(biāo)分析物及其在人參提取物(GE)組和SBP全方組中的藥代動力學(xué)特性;接著采用代謝組學(xué)方法整體評價了5種單一化合物組、GE組和SBP組在不同時間點的療效,并比較了各給藥組治療MI的機制差異。最后建立了全面評價MI治療作用的療效指數(shù),并分析了各成分與生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)性,以探討SBP組中人參皂苷類的PK-PD的關(guān)聯(lián)特性,具體包括以下研究內(nèi)容:首先,采用液相-三重四級桿質(zhì)譜(LC-QqQ/MS)測定了MI模型大鼠分別灌胃5種人參皂苷類的單體化合物、GE和SBP后各目標(biāo)分析物的平均血藥濃度,并計算PK參數(shù)。結(jié)果表明SBP組中各人參皂苷的相應(yīng)給藥劑量最小,但其AUC和AUCINF在各組中最大,且其相應(yīng)的Tmax最小,說明SBP中存在促進人參皂苷類成分吸收的物質(zhì),體現(xiàn)了復(fù)方配伍的科學(xué)性。其次,采用代謝組學(xué)方法共鑒定了34個MI生物標(biāo)志物,主要涉及能量代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、心肌肥大以及炎癥反應(yīng)等過程。分析34個已鑒定的生物標(biāo)志物出現(xiàn)時間先后,發(fā)現(xiàn)早期生物標(biāo)志物甘油磷酸乙醇胺和5個長期生物標(biāo)志物(3-Methylxanthine、L-Tyrosine、Sphinganine、L-Phenylalanine和L-Valine)均與能量代謝異常相關(guān),說明在MI后能量代謝紊亂是導(dǎo)致機體代謝異常的主要原因。5種人參皂苷類單體化合物組主要通過改善能量代謝紊亂治療MI,GE組對心梗引起的梗死面積增大、能量代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、及氧化損傷有治療作用,而SBP組對心梗引起的梗死面積增大、能量代謝紊亂、炎癥反應(yīng)、心肌肥大及氧化損傷均有治療作用。但SBP組對于改善心梗后氧化損傷、糾正能量代謝紊亂和抑制梗死面積增大的作用均優(yōu)于GE組。采用PLS-DA整體評價5種人參皂苷類單體化合物組、GE組及SBP組對于MI模型大鼠在不同時間點的療效,發(fā)現(xiàn)麝香保心丸組對心梗大鼠的整體調(diào)控效果優(yōu)于Rg1組、Rb3組、Rc組、Re組、Rb1組和人參提取物組,說明SBP較GE和5種人參皂苷單體化合物更適于治療具有多發(fā)病機制特點的心肌梗死。最后,整合藥代動力學(xué)及代謝組學(xué)數(shù)據(jù)分析了麝香保心丸中5種人參皂苷類化合物的PK-PD特征。為分析各目標(biāo)分析物的PK-PD關(guān)聯(lián),我們建立了可以整體評價MI治療效果的療效指數(shù),基于中效原理建立數(shù)學(xué)模型計算了5種人參皂苷類化合物在人參提取物及方中的合用指數(shù),并對SBP和GE中5種人參皂苷類化合物進行關(guān)聯(lián)性分析。結(jié)果表明Re、Rc、Rb1與SBP治療MI作用更加密切相關(guān)。由各組AUCC-T曲線與AUCE-T曲線,發(fā)現(xiàn)5種人參皂苷類化合物的AUCC與AUCE存在良好的量效關(guān)系。比較GE組和SBP組5種人參皂苷類化合物的合用指數(shù)CI,并分析了各時間點5種人參皂苷類化合物在SBP和GE中的關(guān)聯(lián)性,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SBP中5種人參皂苷類化合物在主要通過改善能量代謝紊亂發(fā)揮治療MI作用,且SBP組中人參皂苷類協(xié)同作用強于GE組。
【圖文】：

遵循中藥基于系統(tǒng)性整體性作用的特點，形成了一套完整的中藥復(fù)方研究體系（圖1-1）[39]，并在該體系下對麝香保心丸化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用、代謝組學(xué)進行了較為全面系統(tǒng)的研究。圖 1-1 現(xiàn)代中藥復(fù)方研究體系

麝香保心丸化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用、代謝組學(xué)已得到較充分的研究，但其作為干預(yù)系統(tǒng)與機體應(yīng)答系統(tǒng)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)尚未完全被揭示，麝香保心丸 PK-PD研究可以為進一步闡明麝香保心丸的作用基礎(chǔ)及科學(xué)內(nèi)涵提供理論指導(dǎo)，同時也為中藥復(fù)方研究提供參考與借鑒，有利于更好地傳承和發(fā)展中醫(yī)藥理論。（二）研究思路本課題在前期藥代動力學(xué)和代謝組學(xué)的研究基礎(chǔ)上，，選擇了方中藥效物質(zhì)組人參皂苷類成分 (Rg1、Rb1、Rb3、Re 及 Rc) 作為研究對象，研究了各指標(biāo)成分在心梗模型大鼠中的 PK 參數(shù)、PD 特性并分析了各目標(biāo)成分的 PK-PD 關(guān)聯(lián)。首先建立了心梗大鼠模型，并采用心肌酶、梗死面積測定和病理組織切片等藥理學(xué)方法確證動物造模成功，然后以 LC-QqQ/MS 技術(shù)研究了 5 種人參皂苷類成分在 MI 大鼠分別灌胃 SBP、人參提取物及 5 種人參皂苷類單體化合物后的血漿中各目標(biāo)成分藥代動力學(xué)參數(shù)的差異；再基于 LC-Q-TOF/MS 方法的代謝組技術(shù)評價了各給藥組對于 MI 大鼠的療效差異；最后分析了目標(biāo)成分的 PK-PD 關(guān)聯(lián)。研究方案如下圖所示（圖 1-2）。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R286.0;R285.5

【參考文獻】

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4 張愛華;孫暉;閆廣利;王萍;韓瑩;王喜軍;;中醫(yī)方證代謝組學(xué)——中醫(yī)藥研究的新策略[J];中國中藥雜志;2015年04期

5 羅國安;謝媛媛;梁瓊麟;范雪梅;王義明;;中醫(yī)藥整合醫(yī)學(xué)—三論創(chuàng)建新醫(yī)藥學(xué)[J];世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化;2015年01期

6 馬世堂;戴國梁;趙文珠;孫冰婷;居文政;談恒山;;基于液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用氯吡格雷-人參皂苷血漿蛋白結(jié)合率協(xié)同效應(yīng)[J];南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2015年01期

7 呂超;黃慧梅;暢婉琳;柳潤輝;;麝香保心丸促進血管新生作用的活性成分篩選[J];藥學(xué)實踐雜志;2014年05期

8 李清;李娜;楊躍進;;人參皂甙對缺血心肌保護作用及機制研究進展[J];中國分子心臟病學(xué)雜志;2014年03期

9 韓琳;呂超;李敏;黃慧梅;暢婉琳;彭成成;柳潤輝;;麝香保心丸抗心肌細(xì)胞缺氧-復(fù)氧損傷活性成分篩選[J];藥學(xué)實踐雜志;2014年03期

10 呂莉;孫慧君;韓國柱;;中藥藥代動力學(xué)的研究進展[J];藥學(xué)學(xué)報;2013年06期

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5 姜鵬;麝香保心丸藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2009年

本文編號：2663712