【摘要】：三萜類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的天然藥物,應(yīng)用廣泛,具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎等多種生物活性。蛋白質(zhì)對(duì)于從藥物小分子來(lái)說(shuō)不僅是其載體而且是它的靶向分子,小分子進(jìn)入體內(nèi)首先要與運(yùn)載蛋白結(jié)合然后再作用于靶向分子才會(huì)發(fā)揮它的藥效。目前,直接測(cè)定藥物小分子在體內(nèi)與蛋白質(zhì)的結(jié)合情況比較困難。因此,藥物小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合的測(cè)定往往都是在體外模擬體內(nèi)生理環(huán)境下進(jìn)行的。本論文采用紫外可見(jiàn)吸收光譜、熒光光譜、同步熒光光譜、圓二色譜和分子對(duì)接的方法研究了三萜類(lèi)化合物T1和T2兩種小分子與人血清白蛋白(HSA)及豬胰?-淀粉酶(PPA)兩種蛋白質(zhì)分子的相互作用,獲得了小分子與蛋白質(zhì)大分子相互作用的熒光猝滅類(lèi)型、結(jié)合參數(shù)、熱力學(xué)參數(shù)、結(jié)合力類(lèi)型、結(jié)合距離、結(jié)合位置以及蛋白質(zhì)構(gòu)象的變化等信息,從分子水平上闡述了小分子與蛋白質(zhì)相互作用的機(jī)理。本論文主要研究?jī)?nèi)容如下:首先,論述了三萜類(lèi)化合物T1和T2的結(jié)構(gòu)與功能、人血清白蛋白和豬胰?-淀粉酶的結(jié)構(gòu)與功能、藥物小分子與蛋白質(zhì)相互作用的常用研究方法和主要研究?jī)?nèi)容,并由此提出了本研究的意義。其次,運(yùn)用紫外可見(jiàn)吸收光譜、熒光光譜、同步熒光光譜、圓二色譜等多種光譜方法并結(jié)合分子對(duì)接技術(shù)研究了在模擬生理?xiàng)l件下兩種三萜類(lèi)化合物T1和T2與人血清白蛋白(HSA)之間的相互作用。這一部分的研究結(jié)果表明:T1和T2能夠引起HSA的內(nèi)源性熒光猝滅,猝滅類(lèi)型分別為靜態(tài)猝滅和聯(lián)合猝滅。T1和T2與HSA的結(jié)合距離r分別是3.94 nm和3.34 nm。T1和T2均結(jié)合在HSA的Sudlow位點(diǎn)I上。氫鍵和范德華力對(duì)T1-HSA復(fù)合物的穩(wěn)定性發(fā)揮了重要作用,疏水作用力在T2與HSA的結(jié)合過(guò)程中起主要作用。此外,T1和T2的結(jié)合都使HSA的構(gòu)象發(fā)生變化。最后,在模擬生理?xiàng)l件下,采用多種光譜方法和分子對(duì)接技術(shù)研究了兩種三萜類(lèi)化合物T1和T2與豬胰?-淀粉酶(PPA)之間的相互作用。該部分研究結(jié)果表明:T1和T2能夠引起PPA內(nèi)源性熒光的猝滅,猝滅類(lèi)型均為聯(lián)合猝滅。T2與PPA的結(jié)合強(qiáng)度大于T1與PPA的結(jié)合強(qiáng)度。T1和T2與PPA的結(jié)合距離r分別是2.69 nm和2.87 nm。T1和T2在PPA上的結(jié)合位置均靠近其活性位點(diǎn)。氫鍵和范德華力對(duì)T1-PPA和T2-PPA復(fù)合物的穩(wěn)定性發(fā)揮了重要作用。此外,T1和T2的結(jié)合都使PPA的構(gòu)象發(fā)生變化。本論文的研究成果對(duì)了解三萜類(lèi)化合物T1和T2在體內(nèi)的運(yùn)輸、代謝、分配過(guò)程以及其作為新藥設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)具有重要的意義。
【圖文】：

可用于治療肥胖[12]。本研究所使用的化合物T1（圖1-1A）和T2（圖1-1B）是從苦瓜藤中提取分離得到的，分子式均為C30H48O4，Mr=472.7。經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定，，化合物T2為苦瓜素（ momordicineI），化合物T1還未被命名，其化學(xué)全稱(chēng)為3 ,7 ,25-trihydroxycucurbita-5,(23E)-dien-19-al，T1和T2互為同分異構(gòu)體[13]。圖 1-1 化合物 T1（A）和 T2（B）分子結(jié)構(gòu)圖1.2.2 血清白蛋白簡(jiǎn)述血清白蛋白（Serumalbumin,SA）在血漿中含量很高，其含量占血漿總蛋白的 60%

苦瓜藤中三萜類(lèi)化合物與蛋白質(zhì)相互作用機(jī)理比較研究-I ）所組成，每個(gè)結(jié)構(gòu)域又可分為 A、B 兩個(gè)亞結(jié)構(gòu)域[16]。這些亞結(jié)構(gòu)域主要的，并且通過(guò)幾個(gè)二硫鍵廣泛交聯(lián)，在亞結(jié)構(gòu)域 IIA 中含有一個(gè)色氨酸殘基（TrpA 上存在著兩個(gè)主要的結(jié)合區(qū)域即 Sudlow 位點(diǎn) I 和 Sudlow 位點(diǎn) II，分別能夠與的小分子配體結(jié)合。這兩個(gè)結(jié)合區(qū)域分別位于 IIA 和 IIIA 亞域的疏水腔中，HSrp214 位于位點(diǎn) I 中，位點(diǎn) II 包含兩個(gè)重要的氨基酸殘基 Arg410 和 Tyr411[17]。清白蛋白能夠結(jié)合大量不同的外源藥物，所以它在藥物熱力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)中重要的作用[18]。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R284

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2637696