【摘要】：三萜類化合物是一類重要的天然藥物,應用廣泛,具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎等多種生物活性。蛋白質對于從藥物小分子來說不僅是其載體而且是它的靶向分子,小分子進入體內首先要與運載蛋白結合然后再作用于靶向分子才會發(fā)揮它的藥效。目前,直接測定藥物小分子在體內與蛋白質的結合情況比較困難。因此,藥物小分子與蛋白質結合的測定往往都是在體外模擬體內生理環(huán)境下進行的。本論文采用紫外可見吸收光譜、熒光光譜、同步熒光光譜、圓二色譜和分子對接的方法研究了三萜類化合物T1和T2兩種小分子與人血清白蛋白(HSA)及豬胰?-淀粉酶(PPA)兩種蛋白質分子的相互作用,獲得了小分子與蛋白質大分子相互作用的熒光猝滅類型、結合參數(shù)、熱力學參數(shù)、結合力類型、結合距離、結合位置以及蛋白質構象的變化等信息,從分子水平上闡述了小分子與蛋白質相互作用的機理。本論文主要研究內容如下:首先,論述了三萜類化合物T1和T2的結構與功能、人血清白蛋白和豬胰?-淀粉酶的結構與功能、藥物小分子與蛋白質相互作用的常用研究方法和主要研究內容,并由此提出了本研究的意義。其次,運用紫外可見吸收光譜、熒光光譜、同步熒光光譜、圓二色譜等多種光譜方法并結合分子對接技術研究了在模擬生理條件下兩種三萜類化合物T1和T2與人血清白蛋白(HSA)之間的相互作用。這一部分的研究結果表明:T1和T2能夠引起HSA的內源性熒光猝滅,猝滅類型分別為靜態(tài)猝滅和聯(lián)合猝滅。T1和T2與HSA的結合距離r分別是3.94 nm和3.34 nm。T1和T2均結合在HSA的Sudlow位點I上。氫鍵和范德華力對T1-HSA復合物的穩(wěn)定性發(fā)揮了重要作用,疏水作用力在T2與HSA的結合過程中起主要作用。此外,T1和T2的結合都使HSA的構象發(fā)生變化。最后,在模擬生理條件下,采用多種光譜方法和分子對接技術研究了兩種三萜類化合物T1和T2與豬胰?-淀粉酶(PPA)之間的相互作用。該部分研究結果表明:T1和T2能夠引起PPA內源性熒光的猝滅,猝滅類型均為聯(lián)合猝滅。T2與PPA的結合強度大于T1與PPA的結合強度。T1和T2與PPA的結合距離r分別是2.69 nm和2.87 nm。T1和T2在PPA上的結合位置均靠近其活性位點。氫鍵和范德華力對T1-PPA和T2-PPA復合物的穩(wěn)定性發(fā)揮了重要作用。此外,T1和T2的結合都使PPA的構象發(fā)生變化。本論文的研究成果對了解三萜類化合物T1和T2在體內的運輸、代謝、分配過程以及其作為新藥設計和開發(fā)具有重要的意義。
【圖文】：

可用于治療肥胖[12]。本研究所使用的化合物T1（圖1-1A）和T2（圖1-1B）是從苦瓜藤中提取分離得到的，分子式均為C30H48O4，Mr=472.7。經(jīng)結構鑒定，，化合物T2為苦瓜素（ momordicineI），化合物T1還未被命名，其化學全稱為3 ,7 ,25-trihydroxycucurbita-5,(23E)-dien-19-al，T1和T2互為同分異構體[13]。圖 1-1 化合物 T1（A）和 T2（B）分子結構圖1.2.2 血清白蛋白簡述血清白蛋白（Serumalbumin,SA）在血漿中含量很高，其含量占血漿總蛋白的 60%

苦瓜藤中三萜類化合物與蛋白質相互作用機理比較研究-I ）所組成，每個結構域又可分為 A、B 兩個亞結構域[16]。這些亞結構域主要的，并且通過幾個二硫鍵廣泛交聯(lián)，在亞結構域 IIA 中含有一個色氨酸殘基（TrpA 上存在著兩個主要的結合區(qū)域即 Sudlow 位點 I 和 Sudlow 位點 II，分別能夠與的小分子配體結合。這兩個結合區(qū)域分別位于 IIA 和 IIIA 亞域的疏水腔中，HSrp214 位于位點 I 中，位點 II 包含兩個重要的氨基酸殘基 Arg410 和 Tyr411[17]。清白蛋白能夠結合大量不同的外源藥物，所以它在藥物熱力學和藥物動力學中重要的作用[18]。
【學位授予單位】：深圳大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R284

【參考文獻】

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本文編號：2637696