【摘要】：研究目的基于NF-κB信號(hào)通路研究芪丹地黃湯對(duì)糖尿病腎病模型大鼠的作用,通過(guò)不同的方向來(lái)探討芪丹地黃湯的腎臟保護(hù)作用及其機(jī)制。方法第一部分主要通過(guò)對(duì)大鼠腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)創(chuàng)建動(dòng)物模型,以及探討芪丹地黃湯對(duì)模型鼠干預(yù)后的生理生化等指標(biāo)的影響;分別對(duì)體重、血糖、24 h尿蛋白、血肌酐值、血尿素氮、24 h尿量、KW/BW值等各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量。第二部分主要探討芪丹地黃湯對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟影響之下,其組織學(xué)改變;通過(guò)制備石蠟切片對(duì)其進(jìn)行HE染色、Masson染色、PAS染色來(lái)探討芪丹地黃湯對(duì)腎臟的保護(hù)作用。第三部分主要探討芪丹地黃湯對(duì)糖尿病腎病大鼠NF-κB信號(hào)通路的影響。通過(guò)Western blotting印跡檢測(cè)了芪丹地黃湯對(duì) NF-κB 信號(hào)通路中 p-p65、p65、p50、p-κBα、IκBα、IκBβ、Iκκα/β、TGF-β和α-SMA等蛋白質(zhì)表達(dá)的影響。結(jié)果第一部分成功的創(chuàng)建了 T1DM大鼠模型,后期我們檢測(cè)的模型鼠并且芪丹地黃湯對(duì)T1DN模型鼠的生理生化等指標(biāo)有明顯改善作用。第二部分為對(duì)腎臟組織進(jìn)行HE染色、Masson染色、PAS染色;其結(jié)果為,與正常組大鼠相比,糖尿病腎病模型組大鼠腎小球中重度纖維化,細(xì)胞外基質(zhì)積聚增加,腎小球系膜增厚,毛細(xì)血管壁增厚,腎小球與腎小管細(xì)胞內(nèi)大量糖原蛋白沉積,可見結(jié)節(jié),結(jié)構(gòu)不清;非諾貝特組與芪丹地黃湯組大鼠腎小球纖維化程度改善,腎小球系膜輕度增厚,毛細(xì)血管壁輕度增厚;芪丹地黃湯組腎小球與腎小管細(xì)胞內(nèi)少量糖原蛋白沉積;腎小球和腎小管結(jié)構(gòu)形態(tài)趨于正常。第三部分采用Elisa法檢測(cè)各組大鼠血清中IL-6、IL-1β和TNF-α水平;與模型組相比,非諾貝特組大鼠與芪丹地黃湯組大鼠血清中IL-6、IL-1β和TNF-α表達(dá)水平均顯著性降低,且芪丹地黃湯組大鼠血清中IL-6的表達(dá)較非諾貝特組大鼠血清中IL-6的表達(dá)顯著性降低。同時(shí)通過(guò)Western blotting檢測(cè)NF-κB信號(hào)通路內(nèi)蛋白p-p65、p65、p50、p-κBα、IκBα、IκBβ、Iκκα/β、TGF-β3 和 α-SMA 的表達(dá),與正常組比較,模型組大鼠p50、p65、IκBβ和IκBα水平?jīng)]有變化,Iκκα/β、p-p65、p-IκBα、TGF-β和α-SMA的表達(dá)水平明顯提高;非諾貝特組與芪丹地黃湯組大鼠腎臟內(nèi)Iκκα/β、p-p65、p-IκBα、TGF-β和α-SMA蛋白的表達(dá)較模型組均顯著性降低。結(jié)論在造模成功的基礎(chǔ)之上給予藥物干預(yù),我們發(fā)現(xiàn)芪丹地黃湯對(duì)模型鼠的生理生化以及組織學(xué)等指標(biāo)有明顯改善作用;可以改善糖尿病腎病大鼠腎臟纖維化,降低腎小球與腎小管細(xì)胞內(nèi)糖原蛋白沉積;明顯抑制糖尿病腎病大鼠中炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放。糖尿病腎病模型組大鼠Iκκα/β、p-p65、p-IκBα、TGF-β和α-SMA的表達(dá)水平明顯提高,而芪丹地黃湯治療可顯著降低DN大鼠體內(nèi)Iκκα/β、p-p65、p-IκBα、TGF-β和α-SMA表達(dá)水平,說(shuō)明芪丹地黃湯可顯著抑制糖尿病腎病模型組大鼠NF-κκB信號(hào)通路的激活。因此我們可以認(rèn)為芪丹地黃湯通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路的激活,抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放,改善DN大鼠生理生化以及腎臟組織學(xué)等各項(xiàng)功能指標(biāo)來(lái)起到保護(hù)腎臟的作用。
【圖文】：

成纖維細(xì)胞，血管緊張素ＩＩ（Ａｎｇｌｌ）的增多導(dǎo)致大量的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸逡逑潤(rùn)腎小球，從而使ＥＣＭ合成增多，同時(shí)降解減少［１９，，２（）］。炎癥參與糖尿病腎病逡逑發(fā)生的機(jī)制如圖１所示。逡逑血管緊張素Ｈ邐高血糖逡逑Ｃ邋Ａｎｇ邋ＩＩ）邋ｒ邐ｔ逡逑與ＲＡＧＥ結(jié)合，誘導(dǎo)炎逡逑誘導(dǎo)ＴＧＦ－ｐ的表達(dá)邐系膜細(xì)胞邐癥基因如ＩＬ－１、ＴＮＰ－逡逑ａ等的表達(dá)．逡逑氃局部纖溶酶原激活物邐子邐基膜糖化，其電荷喪逡逑抑制劑、ＭＣＰ－１的表達(dá)邐失，蛋白尿增多．逡逑單核／巨噬細(xì)胞逡逑在背臟炎癥聚集、逡逑活化逡逑細(xì)胞外基質(zhì)g逡逑ＣＥＣＨ）逡逑腎小球硬化、背小管間質(zhì)纖維化逡逑圖１炎癥參與糖尿病腎病發(fā)生機(jī)制逡逑３逡逑

誘發(fā)腎臟的氧化應(yīng)激［２６，２７］。伍少偉等［２８］發(fā)現(xiàn)２型糖尿病患者血清中的丙二醛水逡逑平與腎臟損害有關(guān)，其表現(xiàn)形式主要為正相關(guān)表達(dá)。高血糖通過(guò)ＲＯＳ引起糖尿逡逑病的病理生理學(xué)如圖２所示。逡逑Ｔ邋Ｆｒｅｅ邋Ｆａｔｔｙ邋Ａｃｉｄｓ邐Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ逡逑邐邐邐邋Ｉ逡逑士逡逑丨個(gè)柋ｏｃｈｏｎｄｒｌａｌ邋ＲＯＳ邋＇？—），邐逡逑邐ｊ邐邋：￣＾邋Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ邋Ｄａｍａｇｅ逡逑ｔ邋Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ邋Ｓｔｒｅｓｓ邋＾邐逡逑ｔ邋ＮＦ－ｋＢ邐Ｉ逡逑邐ｔ邋ｐ３８邋ＭＡＰＫ邐１逡逑ＴＪＮＫ／ＳＡＰＫ邋ｉ邐Ｉ邐逡逑Ｉ邋Ｚ邐邋丨一邋邐逡逑ｆ邋ｆ邋Ｓｏｒｂｉｔｏｌ邋Ｉ邋ｔ邋ＡＧＥ邐ｆ邋ｔ邋ＤＡｇ］邐ｔ邋Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ逡逑Ｉ邋—邋＇邐ｉ邐Ｉ邐ｊ邋ｔ邋Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ逡逑ＲＡＧＥ邋個(gè)邋ＰＫＣ邋丨邐＼逡逑ｉ邐邐邐邐邐＼逡逑邐ｉ邐邋？邐＾——ｉ逡逑｜邋Ｉｎｓｕｌｉｎ邋Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ！邐Ｐ邋Ｃｅｌｌ邋Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ邋｜逡逑｜邐｜邐￣＇邐Ｉ逡逑Ｌ邐＞｜邋Ｄｉａｂｅｔｉｃ邋Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ邐＾逡逑圖２高血糖通過(guò)ＲＯＳ引起糖尿病的病理生理學(xué)示意圖逡逑核轉(zhuǎn)錄因子－ｋＢ邋（邋ｎｕｃｌｅａｒ邋ｆａｃｔｏｒ邋ｋＢ，邋ＮＦ－ｋＢ邋）信號(hào)通路是介導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)逡逑激的重要通路［２９］，在調(diào)控因各種因素激活的炎癥細(xì)胞通路中起著重要作用。研逡逑究發(fā)現(xiàn)
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R285.5

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本文編號(hào)：2635543