【摘要】：FAMP5(Fukuoka University apoA-I mimetic peptide type5)是一種由日本福岡大學(xué)合成的載脂蛋白apoA-I的模擬肽,研究表明FAMP5具有促進(jìn)膽固醇外流和降低血管斑塊面積的作用。丹參酮ⅡA(TanshinoneⅡA,TA)對冠狀動(dòng)脈血循環(huán)和血管內(nèi)皮細(xì)胞具有一定的改善作用,具有抗動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)的作用。但是由于TA在水中的溶解度低,半衰期短,生物利用度低等缺陷限制了它的臨床應(yīng)用。體外重組HDL能夠有效的調(diào)節(jié)由高血脂引起的脂質(zhì)代謝紊亂以及有效的預(yù)防、阻止和改善動(dòng)脈粥樣硬化,同時(shí)還能夠作為藥物載體,在脂質(zhì)核心包載疏水性藥物。本研究為了解決TA溶解度低的問題,以及載脂蛋白的提取繁雜、高成本和醫(yī)源性感染等問題,采用短鏈的apoA-I模擬肽FAMP5替代載脂蛋白(apos),將水溶性差的TA包載到rHDL的脂質(zhì)核心,設(shè)計(jì)合成了新型圓盤狀的TA-d-rHDL和球狀的TA-s-rHDL,并研究評估了其促進(jìn)膽固醇的外流、降低血管斑塊面積,和其生物相容性等性能。采用多肽固相合成及HPLC純化制備成功獲得了純度達(dá)到91.22%的FAMP5和純度達(dá)到92.26%的FAMP5-ACD。通過薄膜分散法和納米沉淀/溶劑蒸發(fā)法制備了新型圓盤狀的TA-d-rHDL和球狀的TA-s-rHDL,并對rHDL的理化表征進(jìn)行了測定。在透射電鏡和掃描電鏡下TA-d-rHDL和TA-s-rHDL大小均一,分布均勻,分別呈圓盤狀和球狀納米顆粒。馬爾文粒度儀測定的TA-s-rHDL的平均粒徑為100nm,Zeta電位為-9.38,PDI為0.304。TA在TA-d-rHDL和TA-s-rHDL中的包封率分別為84.46±0.016%和80.35±0.06%。TA-d-rHDL和TA-s-rHDL中FAMP5的連接效率分別為60.88±0.92%和85.08±0.71%。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)顯示:在2個(gè)月內(nèi),TA-L、TA-NLC、TA-d-rHDL和TA-s-rHDL的外觀基本沒有變化,TA在TA-d-rHDL和TA-s-rHDL中的包封率分別從84.46±0.016%和80.35±0.06%降到了81.76±0.122%和77.14±0.099%,沒有明顯變化,說明脂質(zhì)體比較穩(wěn)定。論文進(jìn)行了TA-rHDL抗大鼠動(dòng)脈粥樣硬化作用研究。49只Wistar大鼠隨機(jī)分為7組,分為正常組、模型組、TA+FAMP5組、TA-NLC組、s-rHDL組、低濃度TA-s-rHDL組和高濃度TA-s-rHDL組。除正常組,其他組每天定時(shí)定量灌胃高脂乳劑,并按時(shí)間腹腔注射VD_3,28天后按照分組分別給藥30天。最后測定各組大鼠的血清以及肝臟組織的血脂和生化指標(biāo),觀察肝臟和主動(dòng)脈的病理切片。血清和肝臟的生化指標(biāo)顯示TA-s-rHDL具有降低TG、TC、LDL以及提高HDL的功效,并且具有一定的抗氧化作用,病理切片顯示TA-s-rHDL具有一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化和預(yù)防脂肪肝的作用。本研究將TA、FAMP5以及rHDL結(jié)合起來,創(chuàng)新性的將FAMP5替代apoA-I,使得rHDL既作為藥物載體又發(fā)揮抗AS的療效,還增大了TA進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮作用的劑量。結(jié)果顯示,TA-s-rHDL抗AS的作用加倍,保肝作用更強(qiáng)。整體上發(fā)揮了多重功效,實(shí)現(xiàn)了安全、高效、簡單、穩(wěn)定的給藥。本研究為促進(jìn)疏水性的抗AS的藥物遞送進(jìn)行了有益的探索研究。
【圖文】：

人體血液中主要的脂蛋白之一，水合密度介于 1.063 1之間，相對分子質(zhì)量為 200-400 kD，與其他脂蛋白相比高度異質(zhì)的生物大分子復(fù)合物。HDL 中脂質(zhì)和載脂蛋白 HDL 的主要脂蛋白有 apoA-I, apoA-II, apoC, apoE，主，三酰甘油。HDL 在體內(nèi)新陳代謝過程中有兩種存在形是初期寡脂的圓盤狀 preβ-HDL（左），一種是富脂的成熟-HDL 是由載脂蛋白 apos、磷脂雙分子層和少量的未被和膽固醇的疏水端向內(nèi)，親水端向外，形成圓盤狀。而成心和外層的磷脂單分子層構(gòu)成，其中甘油三酯和膽固醇的磷脂和未酯化的游離膽固醇以及嵌入的少量 apos 組狀顆粒，磷脂的親水基團(tuán)暴露在表面與血漿中的水以氫，兩親性 α 螺旋的載脂蛋白 apoA-I 的帶電親水性氨基殘?jiān)诒砻�，而不帶電的疏水性氨基殘基向�?nèi)與核內(nèi)的脂質(zhì)粒能夠穩(wěn)定地分散到水相血漿中，保持完美的形態(tài)。[2

會(huì)與蛋白質(zhì)、磷脂等水溶性強(qiáng)的物質(zhì)形成脂蛋白從而在血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)，因此血脂代謝就是指的脂蛋白的代謝，HDL是機(jī)體脂質(zhì)代謝的重要物質(zhì)。目前對HDL研究最多的代謝過程就是膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，如圖1-2[7]。周圍組織細(xì)胞以及動(dòng)脈粥樣斑塊中的游離的膽固醇與HDL結(jié)合以后被卵磷脂膽固醇�；D(zhuǎn)移酶（Lecithin-cholesterol acyltransferase，LCAT）酯化成為膽固醇酯，進(jìn)入HDL的核心，然后通過膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，，CETP）轉(zhuǎn)移到VLDL和LDL中，再被肝臟中的VLDL和LDL的受體識(shí)別攝取到肝細(xì)胞中，進(jìn)行機(jī)體的再循環(huán)或者以膽酸的形式排出體外，這就是膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。RCT這一過程能夠清除一部分游離的膽固醇
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R283.6;R285

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本文編號(hào)：2625184