【摘要】：[研究背景與目的]大黃及含大黃的中藥復(fù)方及保健品使用廣泛,但其安全性長(zhǎng)期備受爭(zhēng)議。蒽醌類化合物作為大黃最主要的藥效物質(zhì),其潛在的促炎致癌風(fēng)險(xiǎn)受到學(xué)術(shù)界的高度重視。既往研究,有著零星的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)指出來大黃蒽醌類化合物對(duì)于結(jié)腸上皮組織的結(jié)構(gòu)造成損傷,前瞻性研究數(shù)據(jù)也指出長(zhǎng)期蒽醌類輕瀉劑的使用與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。但是現(xiàn)有碎片化的信息不能正面回答大黃蒽醌類化合物是否促癌?本研究直面這一科學(xué)困惑,以大黃蒽醌類化合物中最主要的瀉下成分——Sennoside A(番瀉苷A)為主要研究對(duì)象。通過評(píng)價(jià)Sennoside A的直接作用,探討其是否直接促炎致癌?并結(jié)合經(jīng)典的化學(xué)誘導(dǎo)兩階段AOM/DSS結(jié)腸癌模型評(píng)價(jià)Sennoside A可能的促癌作用。近年來,隨著腸道微生物研究手段的發(fā)展,腸道微生物與結(jié)腸炎結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性被不斷證實(shí)。其中,腸黏膜屏障的完整性的破壞是腸道微生物影響結(jié)腸炎及結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵始動(dòng)。前期關(guān)于大黃尤其是結(jié)合型蒽醌-Sennoside A瀉下的機(jī)制表明腸道微生物在其中扮演著不容忽略的作用,其需要通過腸道微生物分泌的β-葡萄糖苷酶水解才可發(fā)揮瀉下的作用。這提示我們,SennosideA在體內(nèi)不可避免的與腸腔內(nèi)微生物群相互作用。那么,Sennoside A的促炎致癌風(fēng)險(xiǎn)是否與之密切相關(guān)呢?本研究以腸黏膜屏障的完整性為切入點(diǎn),著眼于腸道微生物所扮演的角色,旨在闡明Sennoside A是否破壞結(jié)腸上皮屏障的完整性促進(jìn)結(jié)腸炎及結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展?為明確大黃蒽醌類化合物可能具有的促炎致癌風(fēng)險(xiǎn)的潛在毒性物質(zhì)基礎(chǔ)的確定提供一定的依據(jù)。[研究?jī)?nèi)容]本研究首次從腸黏膜屏障完整性角度出發(fā),評(píng)價(jià)了 Sennoside A對(duì)于結(jié)腸黏膜屏障的兩大物理屏障—機(jī)械屏障及粘液屏障進(jìn)行觀察。第三部分重點(diǎn)檢測(cè)并分析了 Sennoside A對(duì)腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)的影響,發(fā)現(xiàn)Sennoside A長(zhǎng)期處理組的biomarker,即為Sennoside A促進(jìn)其優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)的菌群。第四部分關(guān)注了 Sennoside A可顯著抑制其生長(zhǎng)的菌群及其所引起結(jié)腸病理學(xué)改變�；谝陨�,進(jìn)一步通過糞菌移植實(shí)驗(yàn)確證Sennoside A所造成腸黏膜屏障的損傷過程,腸道微生物的結(jié)構(gòu)紊亂扮演著不容忽視的角色。第六部分與第七部分,本研究以腸黏膜屏障完整性損傷出發(fā),進(jìn)一步評(píng)價(jià)了 Sennoside A可造成結(jié)腸低水平炎癥以及代謝紊亂,并促進(jìn)AOM/DSS模型的結(jié)腸癌發(fā)生。[研究結(jié)果]第二部分首先對(duì)結(jié)腸機(jī)械屏障的完整性進(jìn)行考察,研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期(84天)給予Sennoside A可劑量依賴性的促進(jìn)結(jié)腸隱窩結(jié)構(gòu)及形態(tài)的改變,表現(xiàn)為降低隱窩杯狀細(xì)胞數(shù)目,減少杯狀細(xì)胞分泌粘液,導(dǎo)致結(jié)腸隱窩萎縮,使得淋巴細(xì)胞侵入隱窩腔內(nèi)。同時(shí),促進(jìn)緊密連接蛋白(ZO-1,Claudin-1)及粘附蛋白(E-cadherin)在結(jié)腸上皮組織的表達(dá)與分布,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)Sennoside A對(duì)機(jī)械屏障的損傷并不通過直接作用于結(jié)腸上皮細(xì)胞而發(fā)揮的。同時(shí),阿爾新藍(lán)染色結(jié)果顯示Sennoside A劑量依賴性抑制隱窩杯狀細(xì)胞粘液分泌,破壞了內(nèi)層黏液層對(duì)腸上皮層的覆蓋。免疫熒光對(duì)構(gòu)成結(jié)腸內(nèi)層黏液層的最主要的黏蛋白-MUC2進(jìn)行觀察,結(jié)果與阿爾新藍(lán)染色結(jié)果一致,且顯著影響了MUC2黏蛋白的合成。鑒于,Sennoside A對(duì)結(jié)腸物理屏障的損傷,進(jìn)一步結(jié)腸黏膜的屏障功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過可視,整體,客觀的評(píng)價(jià)手段發(fā)現(xiàn)Sennoside A增加了結(jié)腸屏障的通透性促進(jìn)了腸腔內(nèi)細(xì)菌移位至結(jié)腸上皮組織。第三部分,通過16srDNA測(cè)序分析,發(fā)現(xiàn)了Sennoside A對(duì)于腸道微生物的α-多樣性(Shannon index)無顯著改變,這從一定層面上說明Sennoside A并不影響腸道菌群的整體物種結(jié)構(gòu)的多樣性。但是,卻顯著影響了腸道微生物的β-多樣性。門水平的相對(duì)豐度分析顯示Sennoside A顯著促進(jìn)Verrucomicrobia菌門的優(yōu)勢(shì)豐度,且顯著抑制厚壁菌門的相對(duì)豐度。Lefse分析發(fā)現(xiàn)A.muciniphila是Sennoside(100mg/kg)組的標(biāo)志性biomarker。進(jìn)一步利用絕對(duì)定量PCR對(duì)A.muciniphila在盲腸內(nèi)容物中的含量進(jìn)行確證,結(jié)果也顯示,與Ctrl組相比,Sennoside A顯著促進(jìn)A.muciniphil 的含量。然而,Sennoside A使用早期,對(duì)A.muciniphil 的相對(duì)豐度沒有顯著影響,而是在連續(xù)灌胃56天開始顯示了顯著的促生長(zhǎng)作用。確定了 Sennoside A對(duì)于Akkermansia muciniphila優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)的促進(jìn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)增加的過程。體外菌群培養(yǎng)以確定Sennoside A原形,Sennoside A微生物代謝混合物以及主要代謝產(chǎn)物Rhein對(duì)于A.muciniphil 的生長(zhǎng)均無顯著影響,說明Sennoside A對(duì)A.muciniphila的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)的促進(jìn)并不是直接作用。第四部分進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn) Sennoside A 對(duì)于幾種產(chǎn)短鏈脂肪酸菌屬(Coprcoccus,Prevotella,Oscillospira,Ruminococcus)的抑制作用。同時(shí),基于order水平發(fā)現(xiàn)了Clostridiales相對(duì)豐度顯著下降,體外對(duì)兩個(gè)主要的產(chǎn)丁酸菌(Clostridium tyrobutyrate和Clostridium butyricum 體外Sennoside A的直接抑菌作用進(jìn)行考察,說明腸道內(nèi)的Sennoside A可直接抑制C tyrobutyrate和C.butyricum的生長(zhǎng),但不是通過Sennoside A原形發(fā)揮抑制作用,而是通過其腸內(nèi)代謝物尤其是Rhein產(chǎn)生的直接抑菌作用。進(jìn)一步針對(duì)其短鏈脂肪酸水平進(jìn)行檢測(cè)。GC-MS檢測(cè)我們發(fā)SennosideA組短鏈脂肪酸中的乙酸、丙酸并未發(fā)生顯著改變,而丁酸水平明顯降低。Luminex實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SennosideA能夠誘導(dǎo)IL-17、IFN-γ、MIP-2等多種促炎因子水平升高。并促進(jìn)Th1以及Th17細(xì)胞數(shù)量增多,并可導(dǎo)致結(jié)腸隱窩上皮細(xì)胞的增殖增加。而以上由Sennoside A造成丁酸水平降低所引起的炎性改變可被丁酸補(bǔ)充所逆轉(zhuǎn)。第五部分利用糞菌移植手段,從Sennoside A促進(jìn)的A.muciniphil 主要影響的腸道黏膜屏障的角度,確證了腸道微生物對(duì)于Sennoside A造成腸黏膜屏障完整性的不容忽視的關(guān)鍵作用�；谝陨蠈�(duì)Sennoside A可造成腸黏膜屏障完整性損傷的確證,進(jìn)一步評(píng)價(jià)所造成的黏膜屏障的損傷是否會(huì)產(chǎn)生促炎促癌作用。第六部分研究發(fā)現(xiàn)100mg/kg Sennoside A長(zhǎng)期給藥會(huì)導(dǎo)致糞便中低水平炎癥marker LCN2水平的急劇升高。與此同時(shí),Sennoside A顯著增加了TNF-α、IL-1β、IL-6促炎因子基因的表達(dá)水平,降低了IL-10抑炎因子的表達(dá)水平,提示Sennoside A誘導(dǎo)結(jié)腸組織促炎信號(hào)通路的激活。代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Sen能夠引起機(jī)體代謝的異常,包括嘌呤代謝、嘧啶代謝以及多種氨基酸代謝等。當(dāng)前研究認(rèn)為,長(zhǎng)期的低水平炎癥會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。第七部分研究表明,Sennoside A可促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展,表現(xiàn)為腺瘤出現(xiàn)時(shí)間早于AOM/DSS組,且伴隨著STAT3信號(hào)通路以及β-catenin信號(hào)通路更為強(qiáng)烈的激活,腺瘤附近上皮細(xì)胞的增殖增加,提示著可能產(chǎn)生的惡性轉(zhuǎn)變。[結(jié)論與意義]本研究確證了大黃結(jié)合型蒽醌代表性化合物—Sennoside A可通過破壞腸黏膜屏障完整性引起結(jié)腸長(zhǎng)期低水平炎癥且促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展。發(fā)現(xiàn)Sennoside A可促進(jìn)A.muciniphila的優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)以及產(chǎn)丁酸菌群的生長(zhǎng)抑制,明確了 Sennoside A損傷腸黏膜屏障完整性與其所引起的粘液降解菌—外源性纖維降解菌的平衡破壞密切相關(guān)。基于一系列實(shí)驗(yàn)結(jié)果及相關(guān)討論,可以確證Sennoside A是大黃蒽醌類化合物促炎致癌風(fēng)險(xiǎn)的毒性物質(zhì)基礎(chǔ),為大黃蒽醌類化合物使用規(guī)避促炎致癌風(fēng)險(xiǎn)提供堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【圖文】：

是否具有致癌作用。結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展是結(jié)腸正常上皮黏膜向結(jié)腸腺瘤轉(zhuǎn)變的累積過程，逡逑經(jīng)歷“正常—低度不典型增生 高度不典型增生—結(jié)腸腺瘤—結(jié)腸癌”的演變過程。結(jié)腸腺逡逑瘤的產(chǎn)生是發(fā)生結(jié)腸癌的前提。如圖２－１Ａ所示連續(xù)給予ＳｅｎｎｏｓｉｄｅＡ邋（２５，５０，１００ｍｇ／ｋｇ）邋８４逡逑天小鼠結(jié)腸未見可見腺瘤的產(chǎn)生。此外，長(zhǎng)期慢性結(jié)腸炎癥的持續(xù)刺激是結(jié)腸癌發(fā)生關(guān)鍵逡逑誘因，進(jìn)一步對(duì)結(jié)腸組織的病理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如圖２－１Ｂ所示，Ｓｅｎｎｏｓｉｄｅ邋Ａ長(zhǎng)期使用并逡逑不導(dǎo)致結(jié)腸活動(dòng)性炎癥，結(jié)腸黏膜層未見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見異型（不典型）增生，逡逑未見組織潰瘍。逡逑Ａ邋Ｃｏｎｔｒｏｌ邋Ｓｅｎ邋Ａ邋（１００ｍｇ／ｋｇ）邋Ｓｅｎ邋Ａ邋（５０ｍｇ／ｋｇ）邋Ｓｅｎ邋Ａ邋（２５ｍｇ／ｋｇ）逡逑■■Ｉ逡逑：ｌｉ邋ｎ邋：｜１邋ｕ邋：邋＾邋ｕ邋ｉ邋＾邋ｕ逡逑＿邋．、，之邐＾逡逑圖２－１邋Ｓｅｎｎｏｓｉｄｅ邋Ａ不直接促進(jìn)結(jié)腸可見腺瘤的形成逡逑Ａ．邋ＳｅｎｎｏｓｉｄｅＡ不同劑量（２５，５０，１００ｍｇ／ｋｇ）長(zhǎng)期使用未見可見腺瘤的形成；Ｂ．邋ＳｅｎｎｏｓｉｄｅＡ逡逑不同劑量長(zhǎng)期使用

是否具有致癌作用。結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展是結(jié)腸正常上皮黏膜向結(jié)腸腺瘤轉(zhuǎn)變的累積過程，逡逑經(jīng)歷“正�！投炔坏湫驮錾� 高度不典型增生—結(jié)腸腺瘤—結(jié)腸癌”的演變過程。結(jié)腸腺逡逑瘤的產(chǎn)生是發(fā)生結(jié)腸癌的前提。如圖２－１Ａ所示連續(xù)給予ＳｅｎｎｏｓｉｄｅＡ邋（２５，５０，１００ｍｇ／ｋｇ）邋８４逡逑天小鼠結(jié)腸未見可見腺瘤的產(chǎn)生。此外，長(zhǎng)期慢性結(jié)腸炎癥的持續(xù)刺激是結(jié)腸癌發(fā)生關(guān)鍵逡逑誘因，，進(jìn)一步對(duì)結(jié)腸組織的病理狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)。如圖２－１Ｂ所示，Ｓｅｎｎｏｓｉｄｅ邋Ａ長(zhǎng)期使用并逡逑不導(dǎo)致結(jié)腸活動(dòng)性炎癥，結(jié)腸黏膜層未見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見異型（不典型）增生，逡逑未見組織潰瘍。逡逑Ａ邋Ｃｏｎｔｒｏｌ邋Ｓｅｎ邋Ａ邋（１００ｍｇ／ｋｇ）邋Ｓｅｎ邋Ａ邋（５０ｍｇ／ｋｇ）邋Ｓｅｎ邋Ａ邋（２５ｍｇ／ｋｇ）逡逑■■Ｉ逡逑：ｌｉ邋ｎ邋：｜１邋ｕ邋：邋＾邋ｕ邋ｉ邋＾邋ｕ逡逑＿邋．、，之邐＾逡逑圖２－１邋Ｓｅｎｎｏｓｉｄｅ邋Ａ不直接促進(jìn)結(jié)腸可見腺瘤的形成逡逑Ａ．邋ＳｅｎｎｏｓｉｄｅＡ不同劑量（２５，５０，１００ｍｇ／ｋｇ）長(zhǎng)期使用未見可見腺瘤的形成；Ｂ．邋ＳｅｎｎｏｓｉｄｅＡ逡逑不同劑量長(zhǎng)期使用
【學(xué)位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5

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7 蘇天雄;早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)胃癌病人術(shù)后腸黏膜屏障功能的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2017年

8 李祥;小腸急性缺血再灌注損傷下A2A受體介導(dǎo)腸黏膜屏障保護(hù)功能機(jī)制研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2017年

9 張?chǎng)?冷應(yīng)激對(duì)雛雞腸黏膜屏障功能的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

10 段常鵬;右美托咪定和丙泊酚預(yù)處理對(duì)大鼠缺血再灌注和腸黏膜屏障完整性的影響[D];內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號(hào)：2623259