發(fā)布時間：2020-04-11 05:22

【摘要】：對中藥和天然產(chǎn)物中的有效成分進行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,提高藥理活性、降低毒副作用,以獲得安全有效的藥物是新藥開發(fā)的重要途徑之一。中藥復(fù)方當歸龍薈丸對治療慢性髓性白血病(CML)有顯著療效,它由十一種中藥組成,其中主要藥效成分--青黛的活性成分為靛玉紅(indirubin)。靛玉紅及其衍生物有廣泛的生物活性,對腫瘤具有潛在藥理活性。目前,已合成出來的靛玉紅及其衍生物大部分水溶性不好,對其生物活性的探索也尚不完全。為了尋找親水性良好、生物活性更好的化合物,本研究采用課題組已經(jīng)研究成功的簡便合成方法合成出靛玉紅及其衍生物14個,接著進行結(jié)構(gòu)修飾得到其羥肟衍生物12個,并進一步進行了初步生物活性評價,為新型抗腫瘤藥物的研究開發(fā)提供理論依據(jù)。本研究通過吲哚醌及其衍生物與KBH_4還原偶聯(lián)一步反應(yīng)生成靛玉紅及其衍生物,靛玉紅及其衍生物再與鹽酸羥胺反應(yīng)合成3’-NOH靛玉紅及其衍生物�？傆嫼铣傻逵窦t和3’-NOH靛玉紅26個,其中靛玉紅及其衍生物14個,3’-NOH靛玉紅及其衍生物12個,其中新化合物8個。采用人結(jié)腸癌細胞株HCT-116、人肺癌細胞株A549、人慢性髓系白血病細胞株K562、小鼠胚胎成骨細胞前體細胞株MC-3T3-E1、小鼠單核巨噬細胞白血病細胞株Raw264.7為實驗對象,用噻唑藍染色法(MTT)初步評價了26個靛玉紅及其衍生物和3’-NOH靛玉紅及其衍生物的抗腫瘤活性。結(jié)果顯示,本課題所合成的化合物大多數(shù)對癌細胞具有較好的抑制活性,對正常細胞小鼠胚胎成骨細胞前體細胞MC-3T3-E1抑制作用較弱。其中,6,6’-二溴靛玉紅對人結(jié)腸癌細胞株HCT-116的抑制活性最強,IC_(50)值為:1.35μmol/l;6,6’-二溴3’-NOH靛玉紅對人肺癌細胞株A549的抑制活性最強,IC_(50)值為:3.92μmol/l;5,5’-二氟3’-NOH靛玉紅對人慢性髓系白血病細胞株K562細胞的抑制活性最強,IC_(50)值為:0.45μmol/l。更重要的一點是,在我們所合成的新化合物中,5,5’-二甲基3’-NOH靛玉紅生物活性較好,對K562細胞有較強的抑制活性(IC_(50)值為:7.46μmol/l),強于靛玉紅(IC_(50)值為:43.21μmol/l)),對正常細胞作用弱。初步分析構(gòu)效關(guān)系表明對于6被取代的衍生物及7位上被取代的靛玉紅衍生物而言,被吸電性弱的基團取代的衍生物的癌細胞抑制活性強于被吸電性強的基團取代的。7位上被吸電性強的基團取代的3’-NOH靛玉紅衍生物癌細胞抑制活性強于被吸電性弱的基團取代的衍生物。溴取代6位的靛玉紅及其3’-NOH靛玉紅衍生物對HCT116和A549細胞的抑制活性強于溴取代5位的靛玉紅及其3’-NOH靛玉紅衍生物。溴取代6位的靛玉紅衍生物對K562細胞的抑制活性強于溴取代5位的靛玉紅衍生物,而3’-NOH靛玉紅衍生物的這一規(guī)律與之相反。本研究設(shè)計合成了一系列的靛玉紅衍生物,并初步探索了這些化合物的抗癌活性。綜合它們對癌細胞抑制活性、水溶性及對正常細胞細胞的抑制作用等因素,我們篩選出了6,6’-二溴靛玉紅、6,6’-二溴3’-NOH靛玉紅、以及5,5’-二甲基3’-NOH靛玉紅可以分別作為抗結(jié)腸癌、抗肺癌和抗慢性隨性白血病藥物繼續(xù)探索研究,為進一步的抗癌活性研究提供依據(jù)。
【圖文】：

西北大學(xué)碩士學(xué)位論文分子間反應(yīng)。最后，中間體被來自空氣的 O2氧化生成靛玉紅。該反應(yīng)中還原劑 KBH4加入到反應(yīng)液的過程中易引起爆沸，，因此需緩慢加入。此外，反應(yīng)中產(chǎn)生的瞬態(tài)中間體需被空氣中 O2氧化后才能產(chǎn)生靛玉紅（如下圖，圖 1 所示），因此在回流反應(yīng)的過程中需間斷性的取下燒瓶震蕩，從而使得空氣進入燒瓶中與反應(yīng)液反應(yīng)。本實驗對所合成的化合物進行分離純化后，我們得到的化合物為性狀穩(wěn)定的固體粉末。通過紅外光譜 IR、質(zhì)譜 MS 和1HNMR 對這些化合物進行了表征。分析這些化合物的熔點，紅外光譜數(shù)據(jù)，質(zhì)譜數(shù)據(jù)，以及核磁數(shù)據(jù)，結(jié)果表明本實驗所合成的化合物表征所得的結(jié)構(gòu)與目標結(jié)構(gòu)一致。這一結(jié)果為后續(xù)對化合物生物活性評價打下了物質(zhì)基礎(chǔ)�？傊�，我們用吲哚醌及其衍生物在 KBH4催化下一步反應(yīng)合成靛玉紅及其衍生物共 14 個，2 個新衍生物，為進一步活性研究提供了物質(zhì)保證。
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R284.3;R285.5

【參考文獻】

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本文編號：2623204