【摘要】：研究背景近年來,隨著我國逐步步入老齡化社會以及霧霾的加重,致使肺纖維化的發(fā)病率以每年11%的比例逐年上升,中國肺纖維化患者保守估計超過100萬。目前,肺纖維化的發(fā)病機制不清,治療方面無確切有效的藥物,一旦確診為特發(fā)性肺纖維化,患者中位生存期大約3-5年。因此,肺纖維化的治療仍屬世界性難題。2014年FDA批準了兩種相對有效的抗肺纖維化藥物:吡非尼酮和尼達尼布。這兩種藥物雖給肺纖維化患者帶來了希望,但治療效果也僅限于減緩肺功能的惡化,尚不能明顯延長患者的生存時間,同時其應用過程中伴隨嚴重的不良反應,如皮疹,胃腸道反應,肝功異常,高血壓等。目前臨床上常用的治療藥物仍以西藥為主,如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗氧化劑等。但是這些化學藥物的療效存在爭議。因此深入研究肺纖維化的發(fā)病機制,尋找有效防治肺纖維化的藥物,具有重要的臨床應用價值和深遠的社會意義。肺纖維化屬于中醫(yī)學“肺痹”、“咳嗽”等范疇,中醫(yī)辨證屬本虛標實證,虛多屬肺脾氣虛,實多為痰濁瘀毒互結(jié)。肺復康就是本課題組成員根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學觀點,經(jīng)臨床反復藥物篩選,取炙黃芪、黨參、麥冬、五味子、三七、浙貝母、知母、炙甘草八種藥材組方,提取加工后精制而成的,具有完全自主產(chǎn)權(quán)的純中藥制劑(批準文號:魯藥制字Z 1620030007)。組方中黃芪益氣扶正為君藥,甘草祛痰解毒、調(diào)和諸藥為佐使,通過益氣扶正、解毒祛痰、化瘀通絡達到防治肺纖維化的作用。目前中藥復方研究最大困惑是如何確立其作用靶點及作用機制。本研究將從蛋白組學、基因信息學及細胞生物學等方面,研究中藥復方肺復康抗肺纖維化作用機制,為中藥復方制劑對抗慢性復雜疾病提供關(guān)鍵研究線索,而且在此基礎上為研發(fā)抗肺纖維化中藥新藥提供科學的理論依據(jù)。鑒于中藥復方制劑在治療慢性不明原因性疾病中存在的巨大優(yōu)勢,我們課題組將肺復康研發(fā)為抗肺纖維化中藥新藥,將給肺纖維化患者帶來新的希望,同時也給其他中藥復方的研究指出了新的思路。目的1.明確肺復康抗肺纖維化的功效。2.探索肺復康抗肺纖維化的靶向基因和作用途徑。3.明確肺復康的活性藥物成分及其藥代動力學特性。方法1.體外實驗評估肺復康抗肺纖維化效果TGF-β1刺激L929細胞以建立體外肺纖維化細胞模型,分為正常組,肺纖維化模型組,肺復康治療組。通過實時增殖/遷移分析系統(tǒng)(RTCA),分析肺復康對肺纖維化細胞模型的作用。免疫熒光染色顯示各組細胞中α-SMA的表達,Western blot檢測各組細胞中波形蛋白、α-SMA、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達水平。2.體內(nèi)實驗評估肺復康抗肺纖維化效果C57BL/6小鼠,隨機分為正常對照組,肺纖維化模型組,肺復康治療組。通過小鼠肺功能儀分析各組小鼠用力肺活量(FVC),評估各組小鼠FVC的差異。小鼠肺組織病理切片,進行HE和Masson染色。肺組織勻漿進行羥脯氨酸(Hyp)的測定。Western blot檢測α-SMA、Collagen Ⅰ的表達量,評估肺復康抗肺纖維化效果。3.網(wǎng)絡藥理學尋找肺復康有效成分及可能參與的信號通路利用TCMID數(shù)據(jù)庫、Herb BioMap數(shù)據(jù)庫,收集和提取肺復康中各種藥物的活性化學成分。將藥物成分輸入TCMSP數(shù)據(jù)庫,通過ADME系統(tǒng)TCMSP數(shù)據(jù)庫模型篩選出主要生物活性成分。通過網(wǎng)絡藥理學方法,建立三個層次的網(wǎng)絡:復合藥物網(wǎng)絡尋找肺復康有效活性成分;復合靶點網(wǎng)絡尋找肺復康有效活性成分對應的作用靶點;靶點-路徑網(wǎng)絡反映肺復康抗肺纖維化可能的作用靶點和相應的目標信號通路。將口服生物利用度(OB)10%,類藥性(DL)0.04作為進一步提取和優(yōu)化藥物成分的閾值,進一步篩選生物活性化合物。為了將其可視化,網(wǎng)絡分析通過評估節(jié)點的度(degree)來表示。4.高通量RNA測序(RNA sequence)進一步揭示肺復康抗肺纖維化的作用機制收集各實驗組小鼠肺組織,進行總RNA提取并純化后,進行RNA sequence。評估三組之間差異表達的mRNA。通過GO和KEGG分析進一步整理差異表達的mRNA,尋找參與的信號通路。實時定量PCR(qRT-PCR)再次確認差異表達的mRNA。Western blot檢測差異表達的mRNA對應的蛋白,驗證肺復康抗纖維化的JAK-STAT信號通路。Western blot檢測STAT3、JAK1、smad3相對應的磷酸化蛋白,證明蛋白磷酸化參與了 JAK-STAT信號通路的作用。利用lncRNA測序數(shù)據(jù),分析JAK-STAT信號通路中共表達的lncRNA,為后期的多靶點研究提供基礎。5.U-HPLC-MS/MS分析肺復康主要活性成分及其藥代動力學特性采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)(U-HPLC-MS/MS),比對了肺復康與對照品的保留時間、一級及二級質(zhì)譜數(shù)據(jù),從而確定肺復康的主要活性成分。肺纖維化模型小鼠在肺復康灌胃之前,從眶下靜脈采集血液,并在治療后0.08,0.17,0.33,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12 和 24 小時收集血液,用 U-HPLC-MS/MS技術(shù)檢測肺復康各活性成分在不同時間點的濃度,獲取其藥代動力學特性。結(jié)果1.肺復康在體外有抗肺纖維化作用。肺復康能抑制肌成纖維細胞的活化,使TGF-β 1誘導的L929細胞的增殖和遷移能力下降,能使I型膠原蛋白(Collagen Ⅰ)和Ⅲ型膠原蛋白(Collagen Ⅲ)表達量相對肺纖維化模型組減少。2.肺復康可緩解肺纖維化導致的FVC下降。肺纖維化模型組的肺功能指標FVC顯著降低,而肺復康治療組小鼠的FVC較肺纖維化模型組下降減緩。3.肺復康可減輕肺組織的纖維化程度。肺復康治療組較肺纖維化模型組,肺纖維化程度相對較輕,表現(xiàn)為:肺組織的肺纖維化評分低,膠原蛋白的沉積較少,肺組織中羥脯氨酸(HYP)的含量下降,肺組織中α-SMA、I型膠原蛋白的表達減少。4.復合藥物網(wǎng)絡找到了肺復康可能的有效活性成分。通過網(wǎng)絡藥理學中的復合藥物網(wǎng)絡(c-m網(wǎng)絡),在肺復康的8個組方藥物中,分析出90種生物活性化合物。其中,M05芒柄花素、M07煙酸、M66毛蕊異黃酮、M76芒果花苷,在三種草藥成分中復制,而且具有高口服生物利用度(OB),可能是肺復康的主要活性化合物。5.復合靶點網(wǎng)絡和靶點-路徑網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)了多個與肺復康作用機制相關(guān)的靶點和作用路徑。網(wǎng)絡藥理學中的復合靶點網(wǎng)絡(c-t網(wǎng)絡)和靶點-路徑網(wǎng)絡(T-P網(wǎng)絡),顯示肺復康的90種生物活性化合物,通過914個關(guān)系對應129個潛在靶向分子�；衔锖头肿影悬c的平均degrees分別是10.16和7.20。在這些潛在靶向分子中,有83個分子能夠靶向包括JAK-STAT信號通路在內(nèi)的26條肺纖維化相關(guān)的信號通路,分子靶點和信號通路的degree分別是3.35和10.30。6.JAK-STAT信號通路參與了肺復康抗肺纖維化機制。小鼠肺組織進行高通量RNA測序(RNA-Sequence),對差異基因功能富集后發(fā)現(xiàn),肺復康組中有多條與JAK-STAT信號通路相關(guān)的mRNA出現(xiàn)了差異性表達。選取了其中代表性的JAK1,STAT3和ADAM17基因,進行qRT-PCR和基因相應蛋白的Western印跡分析,顯示JAK1,STAT3和ADAM17的mRNA及蛋白表達在肺纖維化模型組中顯著增加,而在肺復康治療組表達則顯著降低。7.蛋白質(zhì)磷酸化可能參與了 JAK-STAT信號通路表達。Western blot方法進一步檢測SMAD3,p-STAT3和p-JAKl磷酸化的蛋白表達水平。與肺纖維化模型組相比,肺復康治療組磷酸化蛋白的表達降低。8.尋找到了JAK-STAT信號通路共表達的lncRNA�；赗NA測序數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)9個lncRNA可與STAT3共表達,10個lncRNA與JAK1共表達。其中,lncRNA-MSTRG7464.1 和 lncRNA-NONMMUG052541.1 與 JAK1 和 STAT3 具有最高的共表達程度,共表達度的值分別為2.13和1.9。9.進一步確定了肺復康的主要藥物活性成分。采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)(U-HPLC-MS/MS),確定了肺復康的主要藥物活性成分:芒果苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒果花苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素,各自對應的回歸方程分 別 為 Y=7.185×10-4X+8.95×10-5(r=0.9992)、Y=9.82×10-2X-6.354× 10-2(r=0.9975)、Y=4.014×10-2X+6.446×10-2(r=0.9926)、Y=6.854× 10-2 X+5.51 0× 10-2(r=0.9943)、Y=7.140× 10-2X+2.316× 10-2(r5=0.9978)。它們在0.2～50 ng/mL濃度呈良好的線性關(guān)系。芒果苷296.7μig/g、毛蕊異黃酮葡萄糖苷220.4μg/g,甘草苷、芒果花苷173.6μg/g、毛蕊異黃酮124.4μg/g、芒柄花素 50.8μg/g。10.探討了肺復康活性成分的藥代動力學特性。通過U-HPLC-MS/MS技術(shù)檢測上述五種化合物在血內(nèi)的保留時間分別為芒果苷2.39min、毛蕊異黃酮葡萄糖苷2.56min,甘草苷4.12min、芒果花苷5.02min、毛蕊異黃酮6.77min、芒柄花素4.12min。毛蕊異黃酮、芒果苷和芒果花苷具有較高的血清濃度(大于5.0ng/ml)。肺纖維化鼠和正常鼠相比,毛蕊異黃酮、芒柄花素和芒果苷具有差異的藥物代謝參數(shù)。其中毛蕊異黃酮、芒柄花素T1/2在纖維化鼠和正常鼠中差異顯著。結(jié)論1.動物體內(nèi)實驗及體外實驗證明肺復康具有良好的抗肺纖維化作用。2.肺復康是通過多基因和多途徑來起到抗肺纖維化功效的。JAK-STAT信號傳導通路是肺復康抗肺纖維化的作用機制之一。3.蛋白質(zhì)磷酸化和部分lncRNA可能參與了 JAK-STAT信號傳導通路的表達。4.毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花素、芒果花苷和芒果苷是肺復康的主要活性成分。肺復康表現(xiàn)出令人滿意的藥代動力學性能。
【圖文】：

圖２小鼠肺功能分析系統(tǒng)監(jiān)測小鼠的ＦＶＣ。與博來霉素（ＢＬＭ）致肺纖維逡逑化組小鼠相比，肺復康治療組小鼠增加了用力肺活量（ＦＶＣ）。注：＊＊＊邋Ｐ＜０．００１逡逑與Ｓｈａｍ組相比，＃＃邋Ｐ邋＜邋０．０１與肺纖維化組相比。逡逑３．２．２肺復康可減輕肺組織的纖維化程度逡逑ＨＥ染色可見：正常對照組小鼠的肺組織結(jié)構(gòu)清晰，肺纖維化模型組的肺泡逡逑間隔增寬，肌成纖維增多。與肺纖維化模型組相比，肺復康治療組小鼠肺組織纖逡逑維化程度相對較輕（見圖３ａ）。肺復康治療組的ＨＥ染色纖維化評分低于肺纖維逡逑化模型組（圖４）。逡逑Ｍａｓｓｏｎ染色可見：正常對照組小鼠肺組織中罕見膠原纖維，而肺纖維化模逡逑型組可見大量沉積的肌纖維母細胞和膠原纖維。肺復康治療組小鼠的膠原纖維的逡逑沉積較肺纖維化模型組明顯減少（見圖３ｂ）。肺復康治療組的Ｍａｓｓｏｎ染色膠逡逑原含量的評分均低于肺纖維化模型組（見圖４）。逡逑

通過測量肺組織中的羥脯氨酸（ＨＹＰ）含量來評估肺纖維化程度。結(jié)果顯逡逑示：肺纖維化模型組小鼠肺組織中ＨＹＰ含量顯著增加，肺復康治療組能減少ＨＹＰ逡逑的含量（見圖５ａ）。Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ結(jié)果表明，相對于正常組，，肺纖維化模型組小逡逑鼠肺組織ａ－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ的表達含量明顯增加。而相對于肺纖維化模型組，逡逑肺復康治療組的ａ－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ表達量則顯著減少（見圖５ｂ）。逡逑ａ邐１￣￣＇逡逑＾邋１５－１邐１邐１逡逑｜邐ｉ逡逑Ｏ）邐N逡逑眷１０－逡逑Ｉ逡逑匚逡逑＿邋．門邋Ｉ邋：邋！＿逡逑00邐－Ｕ邐邐■■邐逡逑Ｓｈａｍ邋ＢＬＭ邐ＦＦＫ逡逑□邋Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ逡逑ｂ邐＾邐■邋ａ－ＳＭＡ逡逑Ｓｈａｍ邐ＢＬＭ邋ＦＦＫ邐ｑ邋１．５－１邐１￣－￣￣１＊＊逡逑Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ邐￣杜——－［邐１逡逑１３０ＫＤ邋—邋—邋￣邐＾１0．逡逑ａ－ＳＭＡ邐０邐Ｉ邐Ａ逡逑４３ＫＤ邐立０．５－邐｜邋Ｉ邐ｒ］邐＾逡逑ＧＡＰＤＨ邐｜邐Ｋｌｌ逡逑３７ＫＤ邐ＳＯ．ＯＶ？－＂￣ＬＪ￣ｍ￣ｍ－ｍ－逡逑ａ．邋Ｓｈａｍ邋ＢＬＭ邋ＦＦＫ逡逑圖５邋ａ肺纖維化模型組小鼠相比，肺復康治療組小鼠肺組織中的羥脯氨酸（ＨＹＰ）逡逑水平明顯減少。ｂ與肺纖維化模型組小鼠相比，肺復康治療組小鼠肺組織中的逡逑Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ和ａ－ＳＭＡ表達減少。逡逑３．３基于網(wǎng)絡藥理學發(fā)現(xiàn)，多個因素參與了肺復康抗纖維化的作用機制逡逑３．３．１肺復康藥物網(wǎng)絡的建設逡逑通過網(wǎng)絡藥理學
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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