【摘要】：研究背景近年來,隨著我國逐步步入老齡化社會以及霧霾的加重,致使肺纖維化的發(fā)病率以每年11%的比例逐年上升,中國肺纖維化患者保守估計超過100萬。目前,肺纖維化的發(fā)病機制不清,治療方面無確切有效的藥物,一旦確診為特發(fā)性肺纖維化,患者中位生存期大約3-5年。因此,肺纖維化的治療仍屬世界性難題。2014年FDA批準(zhǔn)了兩種相對有效的抗肺纖維化藥物:吡非尼酮和尼達(dá)尼布。這兩種藥物雖給肺纖維化患者帶來了希望,但治療效果也僅限于減緩肺功能的惡化,尚不能明顯延長患者的生存時間,同時其應(yīng)用過程中伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng),如皮疹,胃腸道反應(yīng),肝功異常,高血壓等。目前臨床上常用的治療藥物仍以西藥為主,如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗氧化劑等。但是這些化學(xué)藥物的療效存在爭議。因此深入研究肺纖維化的發(fā)病機制,尋找有效防治肺纖維化的藥物,具有重要的臨床應(yīng)用價值和深遠(yuǎn)的社會意義。肺纖維化屬于中醫(yī)學(xué)“肺痹”、“咳嗽”等范疇,中醫(yī)辨證屬本虛標(biāo)實證,虛多屬肺脾氣虛,實多為痰濁瘀毒互結(jié)。肺復(fù)康就是本課題組成員根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論,結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點,經(jīng)臨床反復(fù)藥物篩選,取炙黃芪、黨參、麥冬、五味子、三七、浙貝母、知母、炙甘草八種藥材組方,提取加工后精制而成的,具有完全自主產(chǎn)權(quán)的純中藥制劑(批準(zhǔn)文號:魯藥制字Z 1620030007)。組方中黃芪益氣扶正為君藥,甘草祛痰解毒、調(diào)和諸藥為佐使,通過益氣扶正、解毒祛痰、化瘀通絡(luò)達(dá)到防治肺纖維化的作用。目前中藥復(fù)方研究最大困惑是如何確立其作用靶點及作用機制。本研究將從蛋白組學(xué)、基因信息學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等方面,研究中藥復(fù)方肺復(fù)康抗肺纖維化作用機制,為中藥復(fù)方制劑對抗慢性復(fù)雜疾病提供關(guān)鍵研究線索,而且在此基礎(chǔ)上為研發(fā)抗肺纖維化中藥新藥提供科學(xué)的理論依據(jù)。鑒于中藥復(fù)方制劑在治療慢性不明原因性疾病中存在的巨大優(yōu)勢,我們課題組將肺復(fù)康研發(fā)為抗肺纖維化中藥新藥,將給肺纖維化患者帶來新的希望,同時也給其他中藥復(fù)方的研究指出了新的思路。目的1.明確肺復(fù)康抗肺纖維化的功效。2.探索肺復(fù)康抗肺纖維化的靶向基因和作用途徑。3.明確肺復(fù)康的活性藥物成分及其藥代動力學(xué)特性。方法1.體外實驗評估肺復(fù)康抗肺纖維化效果TGF-β1刺激L929細(xì)胞以建立體外肺纖維化細(xì)胞模型,分為正常組,肺纖維化模型組,肺復(fù)康治療組。通過實時增殖/遷移分析系統(tǒng)(RTCA),分析肺復(fù)康對肺纖維化細(xì)胞模型的作用。免疫熒光染色顯示各組細(xì)胞中α-SMA的表達(dá),Western blot檢測各組細(xì)胞中波形蛋白、α-SMA、Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的表達(dá)水平。2.體內(nèi)實驗評估肺復(fù)康抗肺纖維化效果C57BL/6小鼠,隨機分為正常對照組,肺纖維化模型組,肺復(fù)康治療組。通過小鼠肺功能儀分析各組小鼠用力肺活量(FVC),評估各組小鼠FVC的差異。小鼠肺組織病理切片,進行HE和Masson染色。肺組織勻漿進行羥脯氨酸(Hyp)的測定。Western blot檢測α-SMA、Collagen Ⅰ的表達(dá)量,評估肺復(fù)康抗肺纖維化效果。3.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)尋找肺復(fù)康有效成分及可能參與的信號通路利用TCMID數(shù)據(jù)庫、Herb BioMap數(shù)據(jù)庫,收集和提取肺復(fù)康中各種藥物的活性化學(xué)成分。將藥物成分輸入TCMSP數(shù)據(jù)庫,通過ADME系統(tǒng)TCMSP數(shù)據(jù)庫模型篩選出主要生物活性成分。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,建立三個層次的網(wǎng)絡(luò):復(fù)合藥物網(wǎng)絡(luò)尋找肺復(fù)康有效活性成分;復(fù)合靶點網(wǎng)絡(luò)尋找肺復(fù)康有效活性成分對應(yīng)的作用靶點;靶點-路徑網(wǎng)絡(luò)反映肺復(fù)康抗肺纖維化可能的作用靶點和相應(yīng)的目標(biāo)信號通路。將口服生物利用度(OB)10%,類藥性(DL)0.04作為進一步提取和優(yōu)化藥物成分的閾值,進一步篩選生物活性化合物。為了將其可視化,網(wǎng)絡(luò)分析通過評估節(jié)點的度(degree)來表示。4.高通量RNA測序(RNA sequence)進一步揭示肺復(fù)康抗肺纖維化的作用機制收集各實驗組小鼠肺組織,進行總RNA提取并純化后,進行RNA sequence。評估三組之間差異表達(dá)的mRNA。通過GO和KEGG分析進一步整理差異表達(dá)的mRNA,尋找參與的信號通路。實時定量PCR(qRT-PCR)再次確認(rèn)差異表達(dá)的mRNA。Western blot檢測差異表達(dá)的mRNA對應(yīng)的蛋白,驗證肺復(fù)康抗纖維化的JAK-STAT信號通路。Western blot檢測STAT3、JAK1、smad3相對應(yīng)的磷酸化蛋白,證明蛋白磷酸化參與了 JAK-STAT信號通路的作用。利用lncRNA測序數(shù)據(jù),分析JAK-STAT信號通路中共表達(dá)的lncRNA,為后期的多靶點研究提供基礎(chǔ)。5.U-HPLC-MS/MS分析肺復(fù)康主要活性成分及其藥代動力學(xué)特性采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)(U-HPLC-MS/MS),比對了肺復(fù)康與對照品的保留時間、一級及二級質(zhì)譜數(shù)據(jù),從而確定肺復(fù)康的主要活性成分。肺纖維化模型小鼠在肺復(fù)康灌胃之前,從眶下靜脈采集血液,并在治療后0.08,0.17,0.33,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,12 和 24 小時收集血液,用 U-HPLC-MS/MS技術(shù)檢測肺復(fù)康各活性成分在不同時間點的濃度,獲取其藥代動力學(xué)特性。結(jié)果1.肺復(fù)康在體外有抗肺纖維化作用。肺復(fù)康能抑制肌成纖維細(xì)胞的活化,使TGF-β 1誘導(dǎo)的L929細(xì)胞的增殖和遷移能力下降,能使I型膠原蛋白(Collagen Ⅰ)和Ⅲ型膠原蛋白(Collagen Ⅲ)表達(dá)量相對肺纖維化模型組減少。2.肺復(fù)康可緩解肺纖維化導(dǎo)致的FVC下降。肺纖維化模型組的肺功能指標(biāo)FVC顯著降低,而肺復(fù)康治療組小鼠的FVC較肺纖維化模型組下降減緩。3.肺復(fù)康可減輕肺組織的纖維化程度。肺復(fù)康治療組較肺纖維化模型組,肺纖維化程度相對較輕,表現(xiàn)為:肺組織的肺纖維化評分低,膠原蛋白的沉積較少,肺組織中羥脯氨酸(HYP)的含量下降,肺組織中α-SMA、I型膠原蛋白的表達(dá)減少。4.復(fù)合藥物網(wǎng)絡(luò)找到了肺復(fù)康可能的有效活性成分。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的復(fù)合藥物網(wǎng)絡(luò)(c-m網(wǎng)絡(luò)),在肺復(fù)康的8個組方藥物中,分析出90種生物活性化合物。其中,M05芒柄花素、M07煙酸、M66毛蕊異黃酮、M76芒果花苷,在三種草藥成分中復(fù)制,而且具有高口服生物利用度(OB),可能是肺復(fù)康的主要活性化合物。5.復(fù)合靶點網(wǎng)絡(luò)和靶點-路徑網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)了多個與肺復(fù)康作用機制相關(guān)的靶點和作用路徑。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中的復(fù)合靶點網(wǎng)絡(luò)(c-t網(wǎng)絡(luò))和靶點-路徑網(wǎng)絡(luò)(T-P網(wǎng)絡(luò)),顯示肺復(fù)康的90種生物活性化合物,通過914個關(guān)系對應(yīng)129個潛在靶向分子。化合物和分子靶點的平均degrees分別是10.16和7.20。在這些潛在靶向分子中,有83個分子能夠靶向包括JAK-STAT信號通路在內(nèi)的26條肺纖維化相關(guān)的信號通路,分子靶點和信號通路的degree分別是3.35和10.30。6.JAK-STAT信號通路參與了肺復(fù)康抗肺纖維化機制。小鼠肺組織進行高通量RNA測序(RNA-Sequence),對差異基因功能富集后發(fā)現(xiàn),肺復(fù)康組中有多條與JAK-STAT信號通路相關(guān)的mRNA出現(xiàn)了差異性表達(dá)。選取了其中代表性的JAK1,STAT3和ADAM17基因,進行qRT-PCR和基因相應(yīng)蛋白的Western印跡分析,顯示JAK1,STAT3和ADAM17的mRNA及蛋白表達(dá)在肺纖維化模型組中顯著增加,而在肺復(fù)康治療組表達(dá)則顯著降低。7.蛋白質(zhì)磷酸化可能參與了 JAK-STAT信號通路表達(dá)。Western blot方法進一步檢測SMAD3,p-STAT3和p-JAKl磷酸化的蛋白表達(dá)水平。與肺纖維化模型組相比,肺復(fù)康治療組磷酸化蛋白的表達(dá)降低。8.尋找到了JAK-STAT信號通路共表達(dá)的lncRNA�；赗NA測序數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)9個lncRNA可與STAT3共表達(dá),10個lncRNA與JAK1共表達(dá)。其中,lncRNA-MSTRG7464.1 和 lncRNA-NONMMUG052541.1 與 JAK1 和 STAT3 具有最高的共表達(dá)程度,共表達(dá)度的值分別為2.13和1.9。9.進一步確定了肺復(fù)康的主要藥物活性成分。采用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)(U-HPLC-MS/MS),確定了肺復(fù)康的主要藥物活性成分:芒果苷、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒果花苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素,各自對應(yīng)的回歸方程分 別 為 Y=7.185×10-4X+8.95×10-5(r=0.9992)、Y=9.82×10-2X-6.354× 10-2(r=0.9975)、Y=4.014×10-2X+6.446×10-2(r=0.9926)、Y=6.854× 10-2 X+5.51 0× 10-2(r=0.9943)、Y=7.140× 10-2X+2.316× 10-2(r5=0.9978)。它們在0.2～50 ng/mL濃度呈良好的線性關(guān)系。芒果苷296.7μig/g、毛蕊異黃酮葡萄糖苷220.4μg/g,甘草苷、芒果花苷173.6μg/g、毛蕊異黃酮124.4μg/g、芒柄花素 50.8μg/g。10.探討了肺復(fù)康活性成分的藥代動力學(xué)特性。通過U-HPLC-MS/MS技術(shù)檢測上述五種化合物在血內(nèi)的保留時間分別為芒果苷2.39min、毛蕊異黃酮葡萄糖苷2.56min,甘草苷4.12min、芒果花苷5.02min、毛蕊異黃酮6.77min、芒柄花素4.12min。毛蕊異黃酮、芒果苷和芒果花苷具有較高的血清濃度(大于5.0ng/ml)。肺纖維化鼠和正常鼠相比,毛蕊異黃酮、芒柄花素和芒果苷具有差異的藥物代謝參數(shù)。其中毛蕊異黃酮、芒柄花素T1/2在纖維化鼠和正常鼠中差異顯著。結(jié)論1.動物體內(nèi)實驗及體外實驗證明肺復(fù)康具有良好的抗肺纖維化作用。2.肺復(fù)康是通過多基因和多途徑來起到抗肺纖維化功效的。JAK-STAT信號傳導(dǎo)通路是肺復(fù)康抗肺纖維化的作用機制之一。3.蛋白質(zhì)磷酸化和部分lncRNA可能參與了 JAK-STAT信號傳導(dǎo)通路的表達(dá)。4.毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮葡萄糖苷、芒柄花素、芒果花苷和芒果苷是肺復(fù)康的主要活性成分。肺復(fù)康表現(xiàn)出令人滿意的藥代動力學(xué)性能。
【圖文】：

圖２小鼠肺功能分析系統(tǒng)監(jiān)測小鼠的ＦＶＣ。與博來霉素（ＢＬＭ）致肺纖維逡逑化組小鼠相比，肺復(fù)康治療組小鼠增加了用力肺活量（ＦＶＣ）。注：＊＊＊邋Ｐ＜０．００１逡逑與Ｓｈａｍ組相比，＃＃邋Ｐ邋＜邋０．０１與肺纖維化組相比。逡逑３．２．２肺復(fù)康可減輕肺組織的纖維化程度逡逑ＨＥ染色可見：正常對照組小鼠的肺組織結(jié)構(gòu)清晰，肺纖維化模型組的肺泡逡逑間隔增寬，肌成纖維增多。與肺纖維化模型組相比，肺復(fù)康治療組小鼠肺組織纖逡逑維化程度相對較輕（見圖３ａ）。肺復(fù)康治療組的ＨＥ染色纖維化評分低于肺纖維逡逑化模型組（圖４）。逡逑Ｍａｓｓｏｎ染色可見：正常對照組小鼠肺組織中罕見膠原纖維，而肺纖維化模逡逑型組可見大量沉積的肌纖維母細(xì)胞和膠原纖維。肺復(fù)康治療組小鼠的膠原纖維的逡逑沉積較肺纖維化模型組明顯減少（見圖３ｂ）。肺復(fù)康治療組的Ｍａｓｓｏｎ染色膠逡逑原含量的評分均低于肺纖維化模型組（見圖４）。逡逑

通過測量肺組織中的羥脯氨酸（ＨＹＰ）含量來評估肺纖維化程度。結(jié)果顯逡逑示：肺纖維化模型組小鼠肺組織中ＨＹＰ含量顯著增加，肺復(fù)康治療組能減少ＨＹＰ逡逑的含量（見圖５ａ）。Ｗｅｓｔｅｒｎ邋ｂｌｏｔ結(jié)果表明，相對于正常組，，肺纖維化模型組小逡逑鼠肺組織ａ－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ的表達(dá)含量明顯增加。而相對于肺纖維化模型組，逡逑肺復(fù)康治療組的ａ－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ表達(dá)量則顯著減少（見圖５ｂ）。逡逑ａ邐１￣￣＇逡逑＾邋１５－１邐１邐１逡逑｜邐ｉ逡逑Ｏ）邐N逡逑眷１０－逡逑Ｉ逡逑匚逡逑＿邋．門邋Ｉ邋：邋�。咤义�00邐－Ｕ邐邐■■邐逡逑Ｓｈａｍ邋ＢＬＭ邐ＦＦＫ逡逑□邋Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ逡逑ｂ邐＾邐■邋ａ－ＳＭＡ逡逑Ｓｈａｍ邐ＢＬＭ邋ＦＦＫ邐ｑ邋１．５－１邐１￣－￣￣１＊＊逡逑Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ邐￣杜——－［邐１逡逑１３０ＫＤ邋—邋—邋￣邐＾１0．逡逑ａ－ＳＭＡ邐０邐Ｉ邐Ａ逡逑４３ＫＤ邐立０．５－邐｜邋Ｉ邐ｒ］邐＾逡逑ＧＡＰＤＨ邐｜邐Ｋｌｌ逡逑３７ＫＤ邐ＳＯ．ＯＶ？－＂￣ＬＪ￣ｍ￣ｍ－ｍ－逡逑ａ．邋Ｓｈａｍ邋ＢＬＭ邋ＦＦＫ逡逑圖５邋ａ肺纖維化模型組小鼠相比，肺復(fù)康治療組小鼠肺組織中的羥脯氨酸（ＨＹＰ）逡逑水平明顯減少。ｂ與肺纖維化模型組小鼠相比，肺復(fù)康治療組小鼠肺組織中的逡逑Ｃｏｌｌａｇｅｎ邋Ｉ和ａ－ＳＭＡ表達(dá)減少。逡逑３．３基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，多個因素參與了肺復(fù)康抗纖維化的作用機制逡逑３．３．１肺復(fù)康藥物網(wǎng)絡(luò)的建設(shè)逡逑通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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2 張浩洋;中藥復(fù)方治療肺痿（肺纖維化）的臨床辨治啟示及用藥規(guī)律分析[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2019年

3 榮玉美;去氫木香烴內(nèi)酯抗肺纖維化作用及機制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2019年

4 李瑩瑩;特發(fā)性肺纖維化患者的中醫(yī)證候分析及益氣養(yǎng)陰活血法對博來霉素致肺纖維化大鼠血管新生相關(guān)因子VEGF、PI3K、AKT、HIF-1α蛋白的影響[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2019年

5 王維;益氣活血法在肺纖維化疾病中的應(yīng)用及中藥實驗研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2018年

6 宗晨鐘;真武湯與炙甘草湯對肺纖維化新模型的療效對比實驗[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2019年

7 葛敏;外源性H_2S通過PI3K/AKT/mTOR信號通路對大鼠肺纖維化及細(xì)胞自噬的影響[D];南華大學(xué);2019年

8 李亞防;飼鴿者肺患者發(fā)生肺纖維化與外周血Th1/Th2失衡關(guān)系分析[D];石河子大學(xué);2019年

9 孫一波;miRNA-29b對肺纖維化上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)控及機制研究[D];杭州師范大學(xué);2019年

10 朱平;組蛋白去乙酰化酶抑制劑延緩脂多糖誘導(dǎo)肺纖維化的作用及機制探討[D];上海交通大學(xué);2016年

本文編號：2621125