【摘要】：銀屑病是免疫相關(guān)的慢性炎癥性疾病,由于其難治性及高復(fù)發(fā)性,給患者身體帶來極度不適,對患者家庭、經(jīng)濟及精神上也帶來很大壓力。盡管銀屑病的藥物治療史已有上百年,但銀屑病的發(fā)病機制至今仍未闡明,并且目前的藥物并不能完全治愈銀屑病。因此,需要醫(yī)學(xué)藥學(xué)人員繼續(xù)深入探討銀屑病的作用機制,以望找到更優(yōu)的銀屑病治療藥物。本實驗室前期通過基因芯片技術(shù)分析了3個健康人皮膚及3個銀屑病患者皮損處皮膚差異基因的表達,發(fā)現(xiàn)了多個在銀屑病致病機制中具有重要作用的基因。隨著測序技術(shù)的發(fā)展,高通量轉(zhuǎn)錄組測序代替基因芯片成為生物分析的熱點。本研究借助高通量轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù),發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點程序性細胞死亡1(programmed cell death 1,PD-1)相關(guān)的配體,程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand1,PD-L1),在銀屑病中有著異常表達。進而圍繞PD-L1,對其在銀屑病角質(zhì)形成細胞中的功能、調(diào)控展開研究,并初步探討驗證可能與PD-L1相關(guān)的藥物靛玉紅在銀屑病中的治療作用。第一章尋常性銀屑病的轉(zhuǎn)錄組測序目的:探討中國人群尋常性銀屑病的發(fā)病機制,找尋此疾病中的重要靶基因。方法:收集銀屑病皮損皮膚和健康人皮膚,提取RNA進行轉(zhuǎn)錄組測序。根據(jù)測序結(jié)果篩選差異基因,并與已報道的差異基因進行比對。對差異表達基因進行g(shù)ene ontology(GO)、pathway、共表達網(wǎng)絡(luò)等生物信息學(xué)分析,尋找銀屑病發(fā)病機制中重要的靶基因。并對找到的靶基因進行免疫組化驗證。結(jié)果:本次測序共發(fā)現(xiàn)2597個差異基因。其中編碼基因2139個,非編碼基因458個。與已報道的差異基因相比,新發(fā)現(xiàn)包括HACL1、ACAA、TECR、GADD45G、SH2D1A、ITGAV,SH2D1A等在內(nèi)的1676個差異基因。編碼基因中1335個基因在銀屑病組中顯著上調(diào),804個基因下調(diào)。上調(diào)基因的生物學(xué)功能主要與細胞周期、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、角質(zhì)形成細胞分化等相關(guān),下調(diào)基因功能主要集中在脂肪酸合成與代謝、脂質(zhì)代謝和病毒轉(zhuǎn)錄等方面。通過pathway分析,發(fā)現(xiàn)細胞因子間相互作用通路、代謝通路、NFκB信號通路、PPAR信號通路、NOD樣受體信號通路、RIG-I樣受體信號通路、趨化因子信號通路、細胞周期、凋亡、脂肪酸降解通路、過氧化物酶、T細胞受體信號通路、緊密連接、JAK-STAT信號通路、及Toll樣受體信號通路等在銀屑病中有著重要作用。通過共表達網(wǎng)絡(luò)分析得到在銀屑病中占重要地位的49個基因,包括IL-17A、IL-26、PD-L1等。本研究選定目前研究熱點PD-L1作為靶基因深入探討,免疫組化結(jié)果顯示,PD-L1在健康人皮膚角質(zhì)形成細胞中有正常表達,而在銀屑病患者中顯著降低。結(jié)論:中國人尋常性銀屑病轉(zhuǎn)錄組測序篩選出的差異基因與文獻已報道的存在一定程度的差異。轉(zhuǎn)錄組測序在探討銀屑病致病機制方面能夠發(fā)揮很大優(yōu)勢。PD-L1在銀屑病患者皮損角質(zhì)形成細胞處的低表達可能參與了銀屑病的致病機制。第二章利用CRISPR/Cas9技術(shù)構(gòu)建PD-L1敲除的角質(zhì)形成細胞模型目的:構(gòu)建人表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1基因敲除的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株,以便研究PD-L1在銀屑病角質(zhì)形成細胞或其它PD-L1低表達的皮膚疾病中的作用。方法:根據(jù)PD-L1序列,設(shè)計3對gRNA引物。將設(shè)計好的3對引物分別與lentiCRISPRv2載體連接構(gòu)建重組質(zhì)粒。慢病毒包裝重組質(zhì)粒,并感染人永生化的角質(zhì)形成細胞株HaCaT細胞,嘌呤霉素篩選混合克隆。將混合克隆測序,挑選出發(fā)生基因組突變的混合克隆,并進行western blot實驗,驗證PD-L1的敲減效果。將得到的最優(yōu)混合克隆,利用有限稀釋法進行稀釋,挑取單克隆,并用western blot實驗驗證單克隆的敲除效果。最后通過TA克隆的方法,檢測敲除細胞中PD-L1的突變位點。結(jié)果:三組lentiCRISPRv2-gRNA重組質(zhì)粒都構(gòu)建成功。嘌呤霉素篩選出的混合克隆測序結(jié)果表明,僅Cas1、Cas2這兩組重組質(zhì)粒顯示病毒感染有效,Cas3組無效。Western blot實驗結(jié)果表明,Cas1組得到的混合克隆PD-L1敲減效果明顯高于Cas2組。因此本研究選擇Cas1組重組質(zhì)粒感染細胞得到的混合克隆篩選單克隆。最后篩選得到3個單克隆,western blot實驗驗證發(fā)現(xiàn)這3個單克隆細胞PD-L1蛋白都無表達,即三個單克隆都為PD-L1敲除的陽性克隆。TA克隆結(jié)果表明,與野生型細胞相比,該細胞株兩個染色體上存在不同缺失或插入,產(chǎn)生移碼導(dǎo)致蛋白翻譯終止只得到32個氨基酸的短肽。結(jié)論:本課題組成功構(gòu)建了PD-L1基因敲除的人永生化角質(zhì)形成細胞模型。第三章PD-L1敲除對角質(zhì)形成細胞分泌細胞調(diào)節(jié)因子的影響目的:研究PD-L1敲除后,角質(zhì)形成細胞分泌細胞調(diào)節(jié)因子(IL-1β、CXCL1、CXCL9、CCL20、S100A8、S100A9、IL-6和CXCL2)的變化,以確定PD-L1在表皮角質(zhì)形成細胞中的作用。方法:通過實時定量PCR(polymerase chain reaction)及ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)實驗,比較PD-L1敲除的角質(zhì)形成細胞和陰性對照的角質(zhì)形成細胞分泌促炎因子IL-1β、IL-6,趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL9、CCL20及抗菌肽類S100A8、S100A9表達的變化。同時,實時定量PCR方法檢測兩組細胞加入或不加入100 ng/ml IL-17A刺激24 h,分泌IL-1β、CCL20及S100A8的變化。結(jié)果:PD-L1敲除后,角質(zhì)形成細胞分泌的IL-1β、CXCL1、CXCL9、CCL20、S100A8、S100A9都顯著性上調(diào),而IL-6、CXCL2的表達無顯著性差異。IL-17A作用于對照組角質(zhì)形成細胞24 h后,IL-1β、CCL20及S100A8的表達都顯著增加;與對照組相比,PD-L1敲除細胞株中IL-17A的作用更明顯,可導(dǎo)致IL-1β、CCL20及S100A8的表達增加更多。結(jié)論:PD-L1在角質(zhì)形成細胞中不僅發(fā)揮直接的抑炎作用,并且可以抑制IL-17A介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。第四章角質(zhì)形成細胞中PD-L1的調(diào)控目的:了解人表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的調(diào)控因素,以便找到銀屑病表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1下調(diào)的原因。方法:IFN-γ(25 ng/ml)、IL-17A(100 ng/ml)、IL-17F(100 ng/ml)、IL-1α(20 ng/ml)、IL-2(10 ng/ml)、IL-22(100 ng/ml)、IL-10(20 ng/ml)、TNF-α(20 ng/ml)分別刺激包皮來源的人原代表皮角質(zhì)形成細胞24 h后,以實時定量PCR方法檢測細胞PD-L1的mRNA表達,流式細胞術(shù)檢測PD-L1蛋白表達。同時,還檢測IFN-γ的濃度(25、50、100 ng/ml)及作用時間(0、3、6、12、24、48 h)對角質(zhì)形成細胞PD-L1表達的影響。通過網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫的方法得到6個備選的miRNA,取其中4個miRNA(miR-16-5P、miR-15a-5P、miR-195-5P和miR-15b-5P)在人原代角質(zhì)形成細胞中實施過表達研究,以實時定量PCR方法檢測PD-L1 mRNA的表達、western blot實驗分析PD-L1蛋白表達的變化。通過熒光探針原位雜交實驗檢測miR-15a-5P、miR-195-5P在銀屑病患者皮損及健康人皮膚中的表達。結(jié)果:促炎因子中TNF-α、IFN-γ能上調(diào)人原代表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達,且兩者具有協(xié)同效應(yīng),其它細胞因子都無顯著性作用。IFN-γ上調(diào)PD-L1的效果最明顯,該上調(diào)效果隨時間增加不斷變強,作用3 h后PD-L1的表達量顯著性上調(diào),48 h后PD-L1的表達量到達峰值;IFN-γ濃度增高對PD-L1的表達無影響,25 ng/ml與100 ng/ml的上調(diào)效果基本相同。抑制性炎癥因子IL-10對PD-L1的表達無調(diào)節(jié)作用。體外細胞實驗表明,miR-15a-5P mimic與miR-195-5P mimic都能夠顯著下調(diào)人原代表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達,miR-16-5P mimic和miR-15b-5P mimic都無此作用。熒光探針原位雜交實驗結(jié)果表明,銀屑病患者皮損角質(zhì)形成細胞中miR-15a-5P的表達較健康人皮膚高,而miR-195-5P在兩組角質(zhì)形成細胞中的表達無顯著性差異。結(jié)論:銀屑病患者皮損處角質(zhì)形成細胞PD-L1的下調(diào)與炎癥因子刺激無關(guān),可能與miR-15a-5P在皮損角質(zhì)形成細胞中的過表達相關(guān)。第五章靛玉紅通過PD-L1緩解銀屑病小鼠的癥狀與炎癥反應(yīng)目的:通過前期的共表達網(wǎng)絡(luò)分析,本研究發(fā)現(xiàn)靛玉紅與表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達呈現(xiàn)負相關(guān),因此本章節(jié)擬考察靛玉紅治療銀屑病的效應(yīng)靶點是否包括PD-L1。方法:1、將24只8周齡的BALB/c小鼠隨機分為3組:空白對照組、咪喹莫特(imiquimod,IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型組、IMQ+靛玉紅組。通過免疫熒光雙染方法考察靛玉紅干預(yù)后,模型組小鼠表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1表達的變化。2、將32只8周齡的BALB/c小鼠隨機分為4組:空白對照組、IMQ模型組、IMQ+靛玉紅組、IMQ+靛玉紅+PD-L1抗體組。觀察小鼠皮膚的表征變化,通過HE(hematoxylin-eosin)染色、實時定量PCR方法考察皮膚組織形態(tài)學(xué)變化、炎癥因子(IL-1β、IL-23A、IL-17A、IL-22)分泌情況。3、將24只8周齡的BALB/c小鼠隨機分為3組:IMQ模型組、IMQ+靛玉紅組、IMQ+PD-L1 Fc組。觀察小鼠皮膚的表征變化,通過HE染色、實時定量PCR、免疫熒光染色方法考察皮膚組織形態(tài)學(xué)變化、IL-17A表達及γδT細胞數(shù)量。4、以人原代表皮角質(zhì)形成細胞為體外細胞模型,將細胞分為4組:對照組、miR-15a-5P組、靛玉紅組、miR-15a-5P+靛玉紅組,通過實時定量PCR方法考察PD-L1 mRNA表達的變化。結(jié)果:1、IMQ誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達顯著低于空白對照組小鼠。靛玉紅干預(yù)組小鼠表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達較IMQ模型組顯著上調(diào)。2、靛玉紅減輕銀屑病模型小鼠紅斑、增生等癥狀,減少表皮厚度、炎性細胞浸潤,降低炎癥因子(IL-1β、IL-23A、IL-17A、IL-22)分泌。然而,加入PD-L1抗體阻斷后,靛玉紅的治療效果減弱,可見小鼠皮損癥狀加重,表皮厚度增加,炎性細胞浸潤增加,且皮膚分泌的炎癥因子表達也增加。3、靛玉紅與PD-L1蛋白都能緩解IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣癥狀、降低表皮厚度、減少γδT細胞數(shù)量及IL-17A分泌。并且,兩者相比較,靛玉紅的療效更好。4、miR-15a-5P下調(diào)人原代角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達,加入靛玉紅后,miR-15a-5P的下調(diào)作用消失,PD-L1的表達恢復(fù)。結(jié)論:靛玉紅為多靶點藥物,可以通過調(diào)節(jié)表皮角質(zhì)形成細胞PD-L1的表達緩解IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣癥狀與炎癥反應(yīng)。并且這種調(diào)節(jié)作用是通過影響miR-15a-5P途徑發(fā)揮效用的。
【圖文】：

圖 1D)、表皮突向真皮延伸、毛細血管擴張充血，并且表皮和真皮中伴有炎癥細胞的浸潤（圖1B，1D）[6]。皮膚由表皮（包括角質(zhì)層，顆粒層，棘層和基底層）、真皮（乳頭層和網(wǎng)狀層）及皮下組織組成。皮膚對外源物質(zhì)刺激既提供了物理屏障，又提供了免疫屏障。表皮可以感知外界物質(zhì)，通過最外層的角質(zhì)層和緊密連接發(fā)揮物理屏障作用。皮膚的免疫屏障主要由表皮免疫微環(huán)境（epithelial immune microenvironment, EIME）決定[7]，而表皮免疫微環(huán)境位于表皮及真皮乳頭層（圖 2）。表皮的主要成分是角質(zhì)形成細胞，在皮膚免疫應(yīng)答中有著重要作用。它除了能夠形成物理屏障外，還可以釋放細胞內(nèi)容物（DNA、RNA 及 ATP）及產(chǎn)生各種細胞調(diào)節(jié)因子（細胞因子，，趨化因子及脂質(zhì)介質(zhì)），是免疫應(yīng)答的放大器。真皮乳頭層位于表皮下方，由膠原纖維束組成，富含血管（末端微動脈，毛細血管和毛細血管后微靜脈）和感覺神經(jīng)末梢。真皮乳頭層是免疫細胞和非免疫相互作用的區(qū)域。當皮膚的調(diào)節(jié)機制發(fā)生異常時，可引起EIME炎癥的發(fā)生和擴展，進而導(dǎo)致易感人群發(fā)生炎癥性皮膚病，比如銀屑病。因此對皮膚EIM 的研究有利于了解銀屑病的發(fā)病機制。

圖 2 表皮免疫微環(huán)境[7]Figure 2 Epithelial immune microenvironment銀屑病的發(fā)病機制至今未能完全闡述清楚，目前公認的是其免疫學(xué)發(fā)病機 3）。由樹突狀細胞、T 淋巴細胞、中性粒細胞、角質(zhì)形成細胞、血管內(nèi)皮的具有復(fù)雜反饋回路的炎癥反應(yīng)循環(huán)。在銀屑病發(fā)病的起始階段, LL37 與死形成細胞 DNA/RNA 形成的復(fù)合物可以激活漿細胞來源的樹突狀細胞（p I 型干擾素（IFN- ，IFN-β）、IL-1、IL-6 和 TNF- 等炎癥因子，I 型干擾-RNA 復(fù)合物可活化髓細胞來源的真皮樹突狀細胞（mDCs），從而釋放 IL 這兩個在銀屑病中有著重要促炎作用的炎癥因子。IL-12、IL-23 進一步誘導(dǎo) 細胞活化，通過分泌產(chǎn)生 IFN-γ、IL-17A、IL-22 等細胞因子作用于真皮血胞與表皮角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生銀屑病樣的癥狀。目前對于銀屑病免疫學(xué)作用機僅局限于 IL-17A、TNF- 、IL-23 等細胞因子與角質(zhì)形成細胞的相互作用上制尚不明確，需要對其進行進一步探討。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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9 常蕾蕾;MiRNA137調(diào)節(jié)REG3A抑制角質(zhì)形成細胞增殖的功能機制[D];華東師范大學(xué);2017年

10 李鈾;熱休克蛋白在銀屑病表皮角質(zhì)形成細胞中的表達及其意義[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2001年

本文編號：2620691