【摘要】：糖尿病是全球性的健康問題。世界許多地區(qū)糖尿病患病率穩(wěn)步上升,預(yù)計(jì)隨著肥胖和其他糖尿病臨床的危險(xiǎn)因素的增加,糖尿病的患病率將繼續(xù)上升。糖尿病的血管并發(fā)癥是該疾病最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一。糖尿病是外周動(dòng)脈疾病的主要危險(xiǎn)因素,會(huì)導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加以及疾病進(jìn)程的加快。臨界肢體缺血(CLI)是外周動(dòng)脈疾病的晚期階段。糖尿病會(huì)使關(guān)鍵性肢體缺血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加兩倍。糖尿病也是CLI術(shù)后截肢和并發(fā)癥的單一危險(xiǎn)因素。CLI通常是由于向下肢供血的動(dòng)脈受到阻礙造成的,最終導(dǎo)致一系列的腿部的靜止疼痛或營養(yǎng)性損傷的病理生理事件。我們身體對(duì)缺血的第一反應(yīng)是誘導(dǎo)血管生成;然而,由于參與血管發(fā)生的細(xì)胞如內(nèi)源性細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的細(xì)胞功能障礙,這種內(nèi)源性潛力在高糖環(huán)境下被破壞。因此,隨著血糖的升高和糖尿病持續(xù)時(shí)間的的增長,糖尿病患者的下肢缺血程度會(huì)越來越嚴(yán)重。目前的實(shí)踐表明,通過使用外科手術(shù)來進(jìn)行動(dòng)脈重建,其具有至少75%的1年無截肢生存率,作為治療CLI的首選。然而,許多患者,特別是具有大的表面損傷和高度再發(fā)生的患者,如糖尿病患者,已被認(rèn)為在外科手術(shù)方面“無選擇”。旨在誘導(dǎo)產(chǎn)生新血管的治療性血管生成被認(rèn)為是CLI的最有潛力的治療方法。因?yàn)镃LI的特點(diǎn)是在肌肉和上皮組織中經(jīng)過了數(shù)周或數(shù)月的長期缺氧,所以促進(jìn)局部血管生成可在臨床治療上有所幫助,包括緩解疼痛,局部缺血性潰瘍的愈合以及主要肢體截肢的發(fā)生率的降低。在過去二十年中,已經(jīng)嘗試通過使用重組蛋白,遺傳方法和干細(xì)胞誘導(dǎo)治療性血管生成。然而,目前在糖尿病中沒有針對(duì)CLI的有效的基于藥物的治療方法。骨骼肌是人體最大的分泌器官,可以分泌許多的旁分泌和自分泌信號(hào),包括血管生成因子。我們前期的研究表明,骨骼肌細(xì)胞可以同時(shí)分泌一些旁分泌信號(hào),包括血管生成因子,這又可以增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞與參與血管發(fā)生的細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊。這些旁分泌信號(hào)影響參與血管生成的細(xì)胞的生物學(xué)功能,并且隨后促進(jìn)新生血管形成。然而,高血糖會(huì)破壞骨骼肌細(xì)胞的分泌功能,因此增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞的這種生物功能已經(jīng)成為糖尿病患者新生血管形成的亟待解決的問題。在過去的幾十年中發(fā)現(xiàn),在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面,傳統(tǒng)的中醫(yī)藥比現(xiàn)有的藥物療效更顯著且副作用更少。在本研究中,我們使用紅景天苷來促進(jìn)糖尿病患者的新生血管形成。紅景天苷是紅景天的主要化合物,紅景天是一種在高海拔山區(qū)發(fā)現(xiàn)的藥用植物。紅景天本身已被廣泛應(yīng)用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),由于其適應(yīng)性和抗疲勞性能。紅景天苷顯示廣泛的藥理學(xué)性質(zhì),如抵抗缺氧癥,抗疲勞,抗氧化和增強(qiáng)細(xì)胞存活。然而,糖尿病患者是否可以誘導(dǎo)新生血管形成仍未知。我們發(fā)現(xiàn),在高血糖狀態(tài)下,血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血小板衍生生長因子(PDGF-BB)在骨骼肌細(xì)胞的表達(dá)水平顯著降低。各種研究表明VEGF和PDGF-BB的表達(dá)在局部缺血的側(cè)支血管的形成中至關(guān)重要。另一方面,高血糖誘導(dǎo)脯氨酰羥化酶結(jié)構(gòu)域3(PHD3)的表達(dá),脯氨酸羥化酶結(jié)構(gòu)域家族已被認(rèn)為能增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞中血管生成因子主要調(diào)控因子缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1?(8)的表達(dá)。骨骼肌細(xì)胞沉默PHD3使由高血糖病癥抑制的VEGF和PDGF-BB的表達(dá)回升。因此,這些結(jié)果表明PHD3的上調(diào)可能是導(dǎo)致高血糖癥血管生成因子下調(diào)的原因。我們還發(fā)現(xiàn),加入紅景天苷可使高血糖癥中PHD3的上調(diào)回降,并伴隨著骨骼肌細(xì)胞中的VEGF和PDGF-BB表達(dá)的上調(diào)。此外,紅景天苷還可以恢復(fù)由高血糖抑制的骨骼肌細(xì)胞的增殖和遷移潛力。VEGF和PDGF-BB是影響內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的關(guān)鍵血管生成因子。結(jié)果表明,伴隨著高血糖癥骨骼肌細(xì)胞中這些因子的表達(dá)水平受到抑制,高血糖條件下培養(yǎng)的骨骼肌細(xì)胞獲得的條件培養(yǎng)基培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖潛力也受到影響。然而,當(dāng)使用高糖條件下培養(yǎng)的經(jīng)紅景天苷處理的骨骼肌細(xì)胞獲得的條件培養(yǎng)基時(shí),這些潛力得以恢復(fù),表明紅景天苷誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞旁分泌信號(hào)足以影響高糖內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的生物學(xué)功能。此外,我們的研究結(jié)果表明,PHD3的過表達(dá)降低了紅景天苷在高糖中誘導(dǎo)內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞遷移和增殖的作用,表明紅景天苷通過抑制PHD3對(duì)內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞的生物學(xué)功能發(fā)揮作用。最后,我們考查了糖尿病小鼠模型中紅景天苷是否可以促進(jìn)缺血組織的新生血管形成。我們的研究結(jié)果表明,紅景天苷可以有效促進(jìn)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠缺血后肢血液恢復(fù),最可靠的是通過抑制由高血糖誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞PHD3的表達(dá)水平,從而促進(jìn)旁分泌信號(hào),特別是骨骼肌細(xì)胞中VEGF和PDGFBB。結(jié)果表明,紅景天苷治療可以提高高血糖抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖能力,增強(qiáng)糖尿病小鼠缺血后肢的新生血管形成和血液恢復(fù)�？傊�,我們的研究首次揭示了紅景天苷在糖尿病CLI小鼠模型中誘導(dǎo)新血管形成的功效,最有可能是通過增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞的旁分泌功能。雖然需要進(jìn)一步研究,比如紅景天苷的副作用和更詳細(xì)的臨床前研究。我們的新發(fā)現(xiàn)表明,紅景天苷可能是在糖尿病CLI治療中誘導(dǎo)血管生成的潛在的小分子藥物。
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285

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2 李宗e，

本文編號(hào)：2618534