【摘要】：選題依據(jù):抑郁癥作為一種嚴重危害人類健康的心境障礙性疾病,不僅增添了社會負擔,也損耗了醫(yī)療資源。目前臨床上主要通過化學藥物干預治療,但在治療的同時也存在諸多問題,如起效慢,服藥周期長,療效欠佳,易導致胃腸功能障礙、性功能障礙等不良反應。近年來研究發(fā)現(xiàn),中藥復方在治療抑郁癥方面具有明顯優(yōu)勢,不僅能夠治療抑郁癥主癥,還可以改善兼癥,極大的提高了臨床治療的順應性。因此,研發(fā)新一代具有治療抑郁癥主癥和改善兼癥作用的抗抑郁中藥新藥具有十分重要的意義。柴歸方是本課題組通過系統(tǒng)溶劑提取,藥效篩選和指紋圖譜分析等方法,并經(jīng)過藥效成分歸屬和原方湯劑臨床觀察對逍遙散進行化裁而得的新處方,基于此組方,以乙醇提取和水提醇沉相結合的工藝制備了柴歸方提取物。前期藥理實驗結果已發(fā)現(xiàn),柴歸方提取物不僅具有明確的抗抑郁作用,還具有改善胃腸功能和性功能障礙的藥效特點。本研究立足以上基礎,通過測定慢性溫和不可預知應激(CUMS)抑郁樣模型大鼠血清樣本中的單胺類神經(jīng)遞質、HPA軸相關激素、胃腸功能相關激素及性功能相關激素,探討柴歸方提取物的抗抑郁作用機制及藥效特點作用機制。目的:1、基于柴歸方提取物的抗抑郁作用及藥效特點,探討其對單胺類神經(jīng)遞質、HPA軸以及胃腸激素、性激素的影響。2、通過單胺類神經(jīng)遞質、HPA軸相關激素與行為學綜合指標的相關分析,尋找與柴歸方提取物抗抑郁藥效密切相關的生物學通路,闡釋其抗抑郁作用特點及藥理機制。內容與方法:1、收集前期CUMS藥效試驗中的大鼠血清樣本,采用超高效液相色譜-三重四極桿質譜方法(UHPLC-MS/MS)測定單胺類神經(jīng)遞質(Trp、5-HT、5-HIAA、Tyr、DA、NE),采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定HPA軸相關激素(CRH、ACTH、CORT)。2、采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定胃腸激素(GAS、MTL)、性激素(T、E2)。3、將單胺類神經(jīng)遞質、HPA軸相關激素與行為學綜合指標(體重、糖水偏愛率、穿越格數(shù)、直立次數(shù)四個指標的主成分分析綜合值)做相關性分析。結果:1、單胺類神經(jīng)遞質測定結果:(1)與空白對照組比較,模型組血清5-HT代謝途徑上Trp、5-HT含量明顯降低,5-HIAA含量明顯升高(P0.05)。與模型組比較,各給藥組均可以不同程度升高Trp、5-HT含量,降低5-HIAA含量,表明各藥物抗抑郁作用機制具有相似性,即為升高血清5-HT代謝途徑上Trp含量和降低5-HIAA含量從而增加5-HT含量發(fā)揮抗抑郁作用。相比于文拉法辛和舒肝解郁,柴歸方提取物使5-HT降解成5-HIAA的量更少,表明柴歸方提取物抑制單胺氧化酶(MAO)活性的作用更強;(2)與空白對照組相比,模型組血清NE代謝途徑上Tyr、NE含量明顯減少(P0.05)。與模型組相比,柴歸方提取物高中劑量組、文拉法辛組和舒肝解郁組均可以不同程度升高Tyr、NE含量,表明柴歸方提取物的抗抑郁作用機制與文拉法辛和舒肝解郁相近,即為升高血清NE代謝途徑上Tyr含量從而增加NE含量發(fā)揮抗抑郁作用。DA是NE代謝途徑上Tyr和NE的中間代謝物,結果發(fā)現(xiàn)各實驗組別DA含量無顯著性差異(P0.05),其一可能是CUMS模型對DA不敏感;其二可能與DA的多途徑代謝有關(DA還可在神經(jīng)元內代謝成DOPAC和HVA)。綜上,表明柴歸方提取物可能是通過調節(jié)5-HT和NE代謝途徑異常從而增加血清5-HT和NE含量來發(fā)揮抗抑郁作用。2、HPA相關激素測定結果:(1)在ACTH方面:與空白對照組相比,模型組ACTH含量顯著升高(P0.01)。與模型組相比,各給藥組均可以顯著降低ACTH的含量(P0.05,P0.01);(2)在CORT方面:與空白對照組相比,模型組CORT含量顯著升高(P0.01)。與模型組相比,各給藥組均可以顯著降低CORT的含量(P0.01)。其中,柴歸方提取物組降低ACTH、CORT的作用與舒肝解郁組相當,文拉法辛組作用最好,表明柴歸方提取物對CUMS抑郁樣模型大鼠HPA軸功能亢進具有較好的改善作用。3、胃腸激素、性激素測定結果:相比于空白對照組,模型組GAS、MTL,T、E2含量明顯升高(P0.01),但是通過查閱相關文獻發(fā)現(xiàn),CUMS模型組血清中GAS、MTL、T、E2的含量一般都顯著降低。因此,本研究結果需要進一步驗證。4、行為學綜合指標結果顯示:相比于空白對照組,模型組行為學綜合指標顯著降低(P0.01)。相比于模型組,各給藥組行為學綜合指標顯著升高(P0.01),表明應用行為學綜合指標對抑郁樣癥狀以及藥物改善抑郁樣作用判別具有可行性�？挂钟羯笜伺c行為學綜合指標相關分析結果顯示:HPA軸激素(ACTH、CORT)、單胺類神經(jīng)遞質(NE、5-HIAA)與行為學綜合指標相關性較高(相關性大小依次為:CORTACTHNE5-HIAA),提示當抑郁癥狀出現(xiàn)時,CORT、ACTH、NE、5-HIAA的變化比較明顯,最有可能是抑郁癥疾病標志物和抗抑郁藥物療效標志物;此外,NE、5-HIAA、Trp與ACTH相關性較高,NE、5-HIAA、Trp與CORT相關性較高,表明單胺類神經(jīng)遞質與HPA軸激素具有相互作用的聯(lián)系,兩者可通過神經(jīng)-內分泌途徑誘發(fā)、加重或者改善抑郁相關癥狀。結論:(1)柴歸方提取物對CUMS引起的5-HT和NE代謝途徑異常導致的5-HT、NE降低以及HPA軸功能亢進具有改善作用,其抗抑郁作用機制可能與調節(jié)5-HT和NE代謝途徑、HPA軸功能亢進有關;(2)柴歸方提取物改善胃腸功能、性功能障礙藥效特點的作用機制研究數(shù)據(jù)與文獻報道一致性偏低,需要重新進行研究;(3)行為學綜合指標對抑郁樣癥狀的判別以及抗抑郁藥物療效的評價有一定的參考價值,其與生化指標間的相關分析可為發(fā)現(xiàn)抑郁癥疾病標志物和抗抑郁藥物療效標志物提供更為便捷的方法。
【圖文】：

圖 2.1 抑郁癥和胃腸道疾病之間存在相互關聯(lián)的神經(jīng)生物學通路與性功能疾病共病的研究現(xiàn)狀性功能疾病共病的臨床癥狀表現(xiàn)患者具有明顯的軀體癥狀，，國外研究報道約 70%的抑郁癥發(fā)軀體癥狀[103]。魏振杰[104]等對 230 例絕經(jīng)期女性性功能進郁是影響絕經(jīng)期女性性功能的重要因素。趙婉君[105]等對 1行研究顯示，女性性功能障礙與抑郁程度的大小有關。王

圖 3.1 各組動物血清中 Trp 含量比較（n=10）與空白對照組比：#P<0.05，與模型組比：**P<0.01,*P<0.05圖 3.2 各組動物血清中 5-HT 含量比較（n=10）
【學位授予單位】：山西大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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本文編號：2601861