發(fā)布時(shí)間：2020-03-26 19:25

【摘要】：選題依據(jù):抑郁癥作為一種嚴(yán)重危害人類健康的心境障礙性疾病,不僅增添了社會(huì)負(fù)擔(dān),也損耗了醫(yī)療資源。目前臨床上主要通過化學(xué)藥物干預(yù)治療,但在治療的同時(shí)也存在諸多問題,如起效慢,服藥周期長(zhǎng),療效欠佳,易導(dǎo)致胃腸功能障礙、性功能障礙等不良反應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方在治療抑郁癥方面具有明顯優(yōu)勢(shì),不僅能夠治療抑郁癥主癥,還可以改善兼癥,極大的提高了臨床治療的順應(yīng)性。因此,研發(fā)新一代具有治療抑郁癥主癥和改善兼癥作用的抗抑郁中藥新藥具有十分重要的意義。柴歸方是本課題組通過系統(tǒng)溶劑提取,藥效篩選和指紋圖譜分析等方法,并經(jīng)過藥效成分歸屬和原方湯劑臨床觀察對(duì)逍遙散進(jìn)行化裁而得的新處方,基于此組方,以乙醇提取和水提醇沉相結(jié)合的工藝制備了柴歸方提取物。前期藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果已發(fā)現(xiàn),柴歸方提取物不僅具有明確的抗抑郁作用,還具有改善胃腸功能和性功能障礙的藥效特點(diǎn)。本研究立足以上基礎(chǔ),通過測(cè)定慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)抑郁樣模型大鼠血清樣本中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸相關(guān)激素、胃腸功能相關(guān)激素及性功能相關(guān)激素,探討柴歸方提取物的抗抑郁作用機(jī)制及藥效特點(diǎn)作用機(jī)制。目的:1、基于柴歸方提取物的抗抑郁作用及藥效特點(diǎn),探討其對(duì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸以及胃腸激素、性激素的影響。2、通過單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸相關(guān)激素與行為學(xué)綜合指標(biāo)的相關(guān)分析,尋找與柴歸方提取物抗抑郁藥效密切相關(guān)的生物學(xué)通路,闡釋其抗抑郁作用特點(diǎn)及藥理機(jī)制。內(nèi)容與方法:1、收集前期CUMS藥效試驗(yàn)中的大鼠血清樣本,采用超高效液相色譜-三重四極桿質(zhì)譜方法(UHPLC-MS/MS)測(cè)定單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(Trp、5-HT、5-HIAA、Tyr、DA、NE),采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定HPA軸相關(guān)激素(CRH、ACTH、CORT)。2、采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定胃腸激素(GAS、MTL)、性激素(T、E2)。3、將單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、HPA軸相關(guān)激素與行為學(xué)綜合指標(biāo)(體重、糖水偏愛率、穿越格數(shù)、直立次數(shù)四個(gè)指標(biāo)的主成分分析綜合值)做相關(guān)性分析。結(jié)果:1、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)測(cè)定結(jié)果:(1)與空白對(duì)照組比較,模型組血清5-HT代謝途徑上Trp、5-HT含量明顯降低,5-HIAA含量明顯升高(P0.05)。與模型組比較,各給藥組均可以不同程度升高Trp、5-HT含量,降低5-HIAA含量,表明各藥物抗抑郁作用機(jī)制具有相似性,即為升高血清5-HT代謝途徑上Trp含量和降低5-HIAA含量從而增加5-HT含量發(fā)揮抗抑郁作用。相比于文拉法辛和舒肝解郁,柴歸方提取物使5-HT降解成5-HIAA的量更少,表明柴歸方提取物抑制單胺氧化酶(MAO)活性的作用更強(qiáng);(2)與空白對(duì)照組相比,模型組血清NE代謝途徑上Tyr、NE含量明顯減少(P0.05)。與模型組相比,柴歸方提取物高中劑量組、文拉法辛組和舒肝解郁組均可以不同程度升高Tyr、NE含量,表明柴歸方提取物的抗抑郁作用機(jī)制與文拉法辛和舒肝解郁相近,即為升高血清NE代謝途徑上Tyr含量從而增加NE含量發(fā)揮抗抑郁作用。DA是NE代謝途徑上Tyr和NE的中間代謝物,結(jié)果發(fā)現(xiàn)各實(shí)驗(yàn)組別DA含量無顯著性差異(P0.05),其一可能是CUMS模型對(duì)DA不敏感;其二可能與DA的多途徑代謝有關(guān)(DA還可在神經(jīng)元內(nèi)代謝成DOPAC和HVA)。綜上,表明柴歸方提取物可能是通過調(diào)節(jié)5-HT和NE代謝途徑異常從而增加血清5-HT和NE含量來發(fā)揮抗抑郁作用。2、HPA相關(guān)激素測(cè)定結(jié)果:(1)在ACTH方面:與空白對(duì)照組相比,模型組ACTH含量顯著升高(P0.01)。與模型組相比,各給藥組均可以顯著降低ACTH的含量(P0.05,P0.01);(2)在CORT方面:與空白對(duì)照組相比,模型組CORT含量顯著升高(P0.01)。與模型組相比,各給藥組均可以顯著降低CORT的含量(P0.01)。其中,柴歸方提取物組降低ACTH、CORT的作用與舒肝解郁組相當(dāng),文拉法辛組作用最好,表明柴歸方提取物對(duì)CUMS抑郁樣模型大鼠HPA軸功能亢進(jìn)具有較好的改善作用。3、胃腸激素、性激素測(cè)定結(jié)果:相比于空白對(duì)照組,模型組GAS、MTL,T、E2含量明顯升高(P0.01),但是通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),CUMS模型組血清中GAS、MTL、T、E2的含量一般都顯著降低。因此,本研究結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。4、行為學(xué)綜合指標(biāo)結(jié)果顯示:相比于空白對(duì)照組,模型組行為學(xué)綜合指標(biāo)顯著降低(P0.01)。相比于模型組,各給藥組行為學(xué)綜合指標(biāo)顯著升高(P0.01),表明應(yīng)用行為學(xué)綜合指標(biāo)對(duì)抑郁樣癥狀以及藥物改善抑郁樣作用判別具有可行性�？挂钟羯笜�(biāo)與行為學(xué)綜合指標(biāo)相關(guān)分析結(jié)果顯示:HPA軸激素(ACTH、CORT)、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(NE、5-HIAA)與行為學(xué)綜合指標(biāo)相關(guān)性較高(相關(guān)性大小依次為:CORTACTHNE5-HIAA),提示當(dāng)抑郁癥狀出現(xiàn)時(shí),CORT、ACTH、NE、5-HIAA的變化比較明顯,最有可能是抑郁癥疾病標(biāo)志物和抗抑郁藥物療效標(biāo)志物;此外,NE、5-HIAA、Trp與ACTH相關(guān)性較高,NE、5-HIAA、Trp與CORT相關(guān)性較高,表明單胺類神經(jīng)遞質(zhì)與HPA軸激素具有相互作用的聯(lián)系,兩者可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌途徑誘發(fā)、加重或者改善抑郁相關(guān)癥狀。結(jié)論:(1)柴歸方提取物對(duì)CUMS引起的5-HT和NE代謝途徑異常導(dǎo)致的5-HT、NE降低以及HPA軸功能亢進(jìn)具有改善作用,其抗抑郁作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)5-HT和NE代謝途徑、HPA軸功能亢進(jìn)有關(guān);(2)柴歸方提取物改善胃腸功能、性功能障礙藥效特點(diǎn)的作用機(jī)制研究數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致性偏低,需要重新進(jìn)行研究;(3)行為學(xué)綜合指標(biāo)對(duì)抑郁樣癥狀的判別以及抗抑郁藥物療效的評(píng)價(jià)有一定的參考價(jià)值,其與生化指標(biāo)間的相關(guān)分析可為發(fā)現(xiàn)抑郁癥疾病標(biāo)志物和抗抑郁藥物療效標(biāo)志物提供更為便捷的方法。
【圖文】：

圖 2.1 抑郁癥和胃腸道疾病之間存在相互關(guān)聯(lián)的神經(jīng)生物學(xué)通路與性功能疾病共病的研究現(xiàn)狀性功能疾病共病的臨床癥狀表現(xiàn)患者具有明顯的軀體癥狀，，國(guó)外研究報(bào)道約 70%的抑郁癥發(fā)軀體癥狀[103]。魏振杰[104]等對(duì) 230 例絕經(jīng)期女性性功能進(jìn)郁是影響絕經(jīng)期女性性功能的重要因素。趙婉君[105]等對(duì) 1行研究顯示，女性性功能障礙與抑郁程度的大小有關(guān)。王

圖 3.1 各組動(dòng)物血清中 Trp 含量比較（n=10）與空白對(duì)照組比：#P<0.05，與模型組比：**P<0.01,*P<0.05圖 3.2 各組動(dòng)物血清中 5-HT 含量比較（n=10）
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 向貴英;;腸易激綜合征重疊功能性消化不良患者與其精神心理、胃腸激素相關(guān)性[J];熱帶醫(yī)學(xué)雜志;2015年12期

2 馮振宇;趙杰;劉慧宇;;溫陽解郁湯對(duì)抑郁模型大鼠HPA軸的影響[J];中華中醫(yī)藥雜志;2015年12期

3 崔心堯;王繼中;;抑郁癥人群腸道微生物群落結(jié)構(gòu)與功能探討[J];中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志;2015年10期

4 李肖;宮文霞;周玉枝;高麗;高曉霞;田俊生;秦雪梅;杜冠華;;逍遙散中抗抑郁有效成分及其作用機(jī)制研究進(jìn)展[J];中草藥;2015年20期

5 陳磊;劉歡;陳建麗;高曉霞;周玉枝;田俊生;秦雪梅;;基于神經(jīng)內(nèi)分泌激素和代謝組學(xué)關(guān)聯(lián)分析的復(fù)方柴歸方抗抑郁作用機(jī)制研究[J];中國(guó)中藥雜志;2015年20期

6 吳小微;;胃潰瘍患者血清多肽激素及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化分析[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2015年09期

7 魏振杰;孫金豹;;滄州地區(qū)圍絕經(jīng)期女性性功能障礙發(fā)生率及影響因素調(diào)查研究[J];中國(guó)性科學(xué);2015年09期

8 蔡少青;王璇;尚明英;徐風(fēng);劉廣學(xué);;中藥“顯效理論”或有助于闡釋并弘揚(yáng)中藥特色優(yōu)勢(shì)[J];中國(guó)中藥雜志;2015年17期

9 王靜;李幼輝;;抑郁癥患者合并胃腸功能障礙的相關(guān)因素[J];世界華人消化雜志;2015年21期

10 楊敏;康洪鈞;戴曉暢;;抑郁癥的發(fā)病機(jī)制與治療進(jìn)展[J];四川生理科學(xué)雜志;2015年03期

本文編號(hào)：2601861