發(fā)布時(shí)間：2020-03-26 09:17

【摘要】：水飛薊賓是水飛薊素的主要成分,同時(shí)也是主要的有效成分。前人已經(jīng)投入到水飛薊賓衍生物的結(jié)構(gòu)修飾的研究中。水飛薊賓是一種具有多種功能和靶點(diǎn)的藥物。本論文闡述了水飛薊賓對(duì)肝臟保護(hù)的作用機(jī)制。水飛薊素的代謝,抗氧化和抗炎作用導(dǎo)致NAFLD體內(nèi)模型中脂肪變性和肝臟炎癥的顯著改善。水飛薊賓的安全性在人體研究中也得到了認(rèn)可,每日高達(dá)800毫克劑量的水飛薊素被認(rèn)為是安全的。近年來隨著肥胖的流行,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已成為發(fā)達(dá)國家肝病的主要原因。在西方國家,該疾病在一般人群中的患病率估計(jì)為20%-30%,在亞洲為5%-18%,并且隨著時(shí)間的推移逐漸增加。NAFLD隨著時(shí)間推移,該疾病的進(jìn)展是非酒精性脂肪肝,非酒精性脂肪性肝炎(NASH),肝纖維化和非酒精性肝硬化,肝細(xì)胞癌。線粒體在NAFLD的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中起著重要作用,NAFLD被認(rèn)為是一種線粒體疾病。目前尚無好的藥物治療方案,但是有大量藥物正在測(cè)試中,包括PPAR激動(dòng)劑、FXR激動(dòng)劑、Cenicriviroc,其中一些已經(jīng)處于3期臨床階段,如Elafibranor、奧貝膽酸(OCA)、Cenicriviroc、Selonsertib。本課題從實(shí)用性的角度出發(fā),總結(jié)前人的合成方法,經(jīng)過探索和優(yōu)化,使其成為切實(shí)可行的完整合成方案,而且極大地降低了設(shè)備要求。不僅更加便捷,還減少環(huán)境污染,在幾乎不產(chǎn)生副產(chǎn)物的條件下,使產(chǎn)率極大提高,以優(yōu)質(zhì)高效的化學(xué)方法,合成出了23個(gè)水飛薊賓衍生物,并對(duì)這23個(gè)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。并且通過斑馬魚模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),對(duì)這些化合物進(jìn)行了初步生物活性評(píng)估。在初步評(píng)估中發(fā)現(xiàn)有些化合物的肝臟脂肪變性抑制率超過了90%,如6a,14g和15d,預(yù)測(cè)水飛薊賓衍生物對(duì)于非酒精性脂肪肝病的治療,存在著巨大的價(jià)值,值得進(jìn)一步開發(fā)研究。本課題旨在完成合成路線的探索和優(yōu)化,得到完整的合成方案,為其他研究者合成這類化合物提供切實(shí)可行的方案,為進(jìn)一步獲得活性高且毒性小的先導(dǎo)化合物奠定基礎(chǔ)。
【圖文】：

第一章 緒論看，水飛薊賓（圖 1.1）是水飛薊素的主為 C25H22O10，分子量為 482.441[1]。水飛具有交替的碳環(huán)和雜環(huán)，并且由于其結(jié)構(gòu)氫水飛薊賓。它在酸性條件下是穩(wěn)定的下變得不穩(wěn)定，因?yàn)閺?qiáng)堿或加熱會(huì)破壞其弱酸。五個(gè)羥基可以根據(jù)它們?cè)诜宇�，仲脫去，根�?jù)分子的反應(yīng)結(jié)果可以產(chǎn)生酯，烯醇形式存在。水飛薊素的主要成分，也被認(rèn)為是主要的

1.2 水飛薊賓衍生物的結(jié)構(gòu)修飾自 1978[9]年以來，已知水飛薊亭（Silychristin，，水飛薊素的一種成分）的伯醇基團(tuán)在酸性條件下容易脫水。早先就有研究者為這種產(chǎn)物創(chuàng)造了“脫水水飛薊亭”（Anhydrosilychristin）一詞，但他們的研究中沒有對(duì)此進(jìn)行研究[9]，直到 201年它的制備才被重復(fù)[10]。通過在熱乙醇中用鹽酸處理水飛薊亭來制備脫水水飛薊亭（3）。反應(yīng)快速進(jìn)行（1 小時(shí)內(nèi)完全轉(zhuǎn)化），盡管產(chǎn)率低（24％），但未觀察到可溶性副產(chǎn)物。雖然在從天然水飛薊素中分離水飛薊亭過程中分離出少量脫水水飛薊亭，但仍不清楚它是否存在于天然來源中，或者是分離過程的人為因素造成的。消除 2,3-脫氫水飛薊亭 A（2,3-dehydrosilychristin A）（1）的伯醇基團(tuán)（與制備 3 的相同方法）使其形成 2，2 是一種非手性黃酮木脂素，鑒定為 2,3-脫氫脫水水飛薊亭（2,3-dehydroanhydrosilychristin）（2）[10]。
【學(xué)位授予單位】：江蘇大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：TQ461;R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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1 葉永華;鹽膚木抗冠心病活性部位篩選及化學(xué)成分研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2601250