【摘要】：增生性瘢痕是燒傷、術后和外傷后的常見疾病,嚴重者會影響體表美觀并導致患者的機體功能障礙和心理障礙�，F(xiàn)代治療增生性瘢痕多用激素、激光、冷凍、手術等治療方法,往往伴隨副作用。中醫(yī)藥對瘢痕的防治有久遠的歷史,但存在用藥途徑比較單一、劑型有限等諸多問題,若將傳統(tǒng)中藥開發(fā)成現(xiàn)代制劑,可為中藥應用于瘢痕治療提供一種新思路。瘢痕即為中醫(yī)的“血瘀癥”,臨床治療多采用活血化瘀、通絡散結之品。由丹參和牡丹皮兩味中藥組成的“雙丹方”是活血化瘀的經典藥方,可對增生性瘢痕對癥治療。本課題設計將雙丹方的主要有效成分丹參酮ⅡA、丹參素、丹皮酚這三種能抑制增生性瘢痕的有效單體制成一種新的復方制劑,即雙丹脂質體凝膠劑(SD-Lip Gels),為臨床上中藥瘢痕成方制劑的研制做新的嘗試。目的研制SD-Lip Gels,優(yōu)化處方和制備工藝,考察其體外透皮特性,并進行雙丹脂質體凝膠劑的抗兔耳增生性瘢痕作用和經皮藥動學考察。方法(1)進行處方前研究,包括藥物的理化性質考察,建立DSS、DPF、DST含量測定方法和脂質體的包封率測定方法。(2)采用乙醇注入法制備雙丹脂質體(SD-Lips),分別以脂藥質量比(X_1)、卵磷脂與膽固醇質量比(X_2)、卵磷脂與十八胺質量比(X_3)、水化溫度(X_4)為自變量,以丹參素包封率(Y_1)、丹皮酚包封率(Y_2)、丹參酮ⅡA包封率(Y_3)為考察指標,采用Box-Behnken效應面法優(yōu)化制備工藝,制備SD-Lip Gels。(3)考察SD-Lip Gels的理化性質及質量,包括粒徑、Zeta電位、pH值、粘度、含量以及在高溫和強光條件下的穩(wěn)定性,進行體外透皮考察,模型擬合數(shù)據(jù),比較SD-Lip Gels和普通凝膠劑(SD-Gels)中藥物的透皮速率、皮膚滯留量、凝膠層殘留量,并繪制體外滲透曲線。(4)建立兔耳增生性瘢痕模型,建模21d后開始給藥,持續(xù)42d,采集瘢痕組織標本進行HE染色,進行組織學觀察,并測量瘢痕增生指數(shù)HI和成纖維細胞密度NA。采集兔血分離血清,進行TGF-β1、IL-1β含量測定。(5)利用微透析技術進行經皮藥動學研究,用增量法和減量法進行探針體外回收率試驗,考察不同灌流速度、不同藥物濃度對探針回收率的影響,進行探針體內回收率的校正和SD-Lip Gels和SD-Gels的經皮藥動學研究,繪制皮下藥物濃度時間曲線,比較兩種劑型的藥動學參數(shù)。結果(1)建立了HPLC含量測定方法和包封率測定方法。(2)SD-Lips的最優(yōu)制備工藝為X_1=13.8,X_2=4.6,X_3=13.3,X_4=50℃;DSS包封率為(30.62±2.17)%,DPF包封率為(51.16±2.54)%,DST包封率為(80.47±3.24)%,SD-Lips平均粒徑240.8nm,分散均勻,Zeta電位+16.2mV。(3)SD-Lip Gels的pH值為6.48~6.62、粘度為23.9~24.8Pa·s,總藥物含量為2.12mg/g,遇高溫和強光不穩(wěn)定,需避光常溫或低溫貯藏。SD-Lip Gels透皮速率與SD-Gels比較有所降低,凝膠層殘留量較低,皮膚滯留量明顯增加。(4)與模型組相比,SD-Lip Gels組瘢痕的成纖維細胞細長呈梭形、細長、疏松有序排列,且成纖維細胞密度明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);治療后,兔血清TGF-β1、IL-1β含量與治療前比較均有顯著變化,與模型組及治療前比較,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。(5)比較SD-Lip Gels與SD-Gels的藥代動力學參數(shù),兩種制劑的Tmax均接近1h,且SD-Gels的Cmax均高于SD-Lip Gels,SD-Lip Gels的半衰期t1/2、滯留期MRT、以及AUC面積比SD-Gels有所提升。SD-Lip Gels在藥物達到峰值后能長時間持續(xù)穩(wěn)定的釋放藥物,藥物滯留時間比SD-Gels長,藥物總透皮量顯著高于SDGels。結論采用Box-Behnken效應面法優(yōu)化SD-Lip Gels制備工藝具有可行性,SDLip Gels具有緩釋作用,長效且能提高藥物透皮總量和皮膚蓄積量,減少全身吸收。SD-Lip Gels對兔耳增生性瘢痕有良好的治療效果,其作用機制可能通過調節(jié)TGF-β1、IL-1β的表達來抑制瘢痕生成。
【圖文】：

僅影響體表美觀，還可能導致機體功能障礙和影響患者的心恢復是一個漫長的過程，一般需要幾月甚至幾年才會逐漸發(fā)紅轉暗，充血消退，突起部分趨于平緩，觸感變軟。痕是創(chuàng)傷后皮膚組織過度修復，成纖維細胞異�；钴S，使Ⅰ型導致膠原的合成與降解失調，在皮膚真皮層過度聚集的結果性瘢痕形成的因素主要有[3,4]：（1）個體因素，跟遺傳、機體壓等疾病均可能相關。生活中所謂的疤痕體質便與遺傳有著胞異常，成纖維細胞是創(chuàng)面修復的重要細胞，成纖維細胞的活原異常，與增生性瘢痕的形成有著直接聯(lián)系。（3）細胞因子β、白細胞介素因子、整合素、胰島素樣因子、血小板衍生生胞通路來影響增生性瘢痕的形成。細胞因子可作為治療增生，是近年來的研究熱點。

17~30 90 1030~35 20 80液的制備品溶液：將 SD-Lip Gels 處方的原料藥和各輔料按比例混勻，取 0.1gmL 容量瓶中，5mL 甲醇超聲溶解并加蒸餾水稀釋至刻度，即得；對照溶液：取各輔料混合物 0.1g，制備方法同供試品溶液，即得；品溶液：濃度分別為 42.500，10.455，10.835μg/mL 的 DSS、DPF、D液。統(tǒng)適應性和專屬性考察吸取供試品溶液、空白對照溶液、對照品溶液，色譜進樣分析，結果得ST 色譜峰拖尾因子在 0.95~1.05 之間，分離度大于 1.5，，理論塔板數(shù)均明在該色譜條件下 DSS、DPF、DST 峰型穩(wěn)定，與雜峰分離度良好，峰影響，見圖 2-1。
【學位授予單位】：廣東藥科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R283.6;R285.5

【參考文獻】

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1 時軍;張小靈;郭波紅;張慧迪;吳艷婷;;雙丹脂質體凝膠抑制兔耳瘢痕增生的作用及機制研究[J];廣東藥科大學學報;2017年01期

2 李麗;楊進波;;局部皮膚用藥的生物等效性研究進展[J];中國臨床藥理學雜志;2016年24期

3 雷穎;吳溯帆;李文志;董繼英;楊斌;尹銳;譚軍;;增生性瘢痕激光治療的應用與進展[J];中國激光醫(yī)學雜志;2016年06期

4 溫思菁;陳家樂;管詠梅;金晨;陳麗華;盛望鵬;;馬錢子總堿脂質體凝膠的制備及其體外透皮作用[J];中國醫(yī)院藥學雜志;2017年01期

5 任周新;余海濱;馮素香;沈俊嶺;羅珊;李俊凱;李建生;;牡丹皮提取物抑制TGF-β1誘導的肺泡上皮細胞的間質轉化和肺成纖維細胞的活化[J];中華中醫(yī)藥學刊;2016年12期

6 周游;王婷;于爾特;;增生性瘢痕形成的病理機制和當代治療現(xiàn)狀[J];解剖科學進展;2016年04期

7 李驊;高雅;楊倩;謝艷華;張邦樂;畢琳琳;靳雨晨;張曉良;王四旺;;雙丹口服液的HPLC指紋圖譜研究[J];陜西中醫(yī);2016年06期

8 劉廣余;;丹參生姜蜂蜜膏治療瘢痕[J];中國民間療法;2016年05期

9 劉嘉楠;何放;錢明元;鄭小鵬;羅鵬飛;王亮;程大勝;唐洪泰;常菲;路衛(wèi);;丹參酮ⅡA磺酸鈉對燒傷植皮創(chuàng)面愈合及瘢痕形成的影響[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2016年07期

10 王暢;高永翔;;中藥抗瘢痕增生作用的實驗研究進展[J];中國民族民間醫(yī)藥;2016年02期

本文編號：2600804