【摘要】：火麻仁(hempseed)是�？浦参锎舐�(Cannabis sativa L.)的干燥成熟種子,其主要成分包括脂肪酸及其酯類,蛋白類,纖維素,大麻素類,苯丙酰胺類,甾體及萜類,黃酮及其苷類,生物堿等。現(xiàn)代藥理研究表明,火麻仁提取物具有抗炎、抗氧化、抗高血壓等多種藥理活性,在抗衰老、治療阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)方面具有潛力。本課題組前期研究也發(fā)現(xiàn),苯丙酰胺類總提取物能夠改善脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)神經(jīng)炎癥模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶損傷,本文將采用LPS刺激小膠質(zhì)細(xì)胞模型篩選火麻仁苯丙酰胺類化合物抗炎活性,并對活性化合物進(jìn)行初步的機(jī)制研究。另一方面,目前對火麻仁苯丙酰胺類化合物的代謝情況研究較少,而該類化合物可能是起藥理活性的重要部分。因此,本論文也初步探究了兩個(gè)火麻仁含量較高的代表性苯丙酰胺類化合物體外代謝特征。利用LPS刺激的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞模擬神經(jīng)炎癥模型,活性篩選發(fā)現(xiàn)苯丙酰胺類化合物,尤其是化合物coumaroylaminobutanol glucopyranoside(CLG)抗炎活性較好。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CLG能夠降低LPS誘導(dǎo)的BV2細(xì)胞中炎癥因子的產(chǎn)生及mRNA水平的表達(dá),降低ROS的水平,能夠通過AMPK調(diào)控的TLR4/MyD88/NF-κB炎癥通路及Nrf-2/HO-1抗氧化通路來抑制LPS刺激產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。以上實(shí)驗(yàn)說明CLG有治療神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的潛力。另一方面,本論文使用多種體外代謝方法初步研究了火麻仁中CannabisinA(CA)和N-trans-caffeoyltyramine(NC)的體外代謝特征。(1)體外模擬胃腸道消化實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),它們在胃腸道中的生物可利用度較低;(2)成功建立了caco-2細(xì)胞單層模型(細(xì)胞形態(tài)觀察,跨膜電阻測定、熒光素鈉滲漏實(shí)驗(yàn)、堿性磷酸酶活性均驗(yàn)證了該模型的成功),發(fā)現(xiàn)CA和NC均屬于難吸收的化合物,且存在外排現(xiàn)象;(3)肝微粒體體外孵育實(shí)驗(yàn)得到CA和NC兩個(gè)化合物的代謝參數(shù):t1/2(CA)=1.52min,CL=0.76 mL min-1mg-1;t1/2(NC)=2.35 min,CL=1.175 mL min-1·mg-1,說明CA和NC在肝微粒體中都不穩(wěn)定,CA的消除速度比NC快;(4)腸道菌群體外孵育發(fā)現(xiàn)CA和NC在腸道菌群的作用下不穩(wěn)定,NC在24h內(nèi)基本代謝完畢,CA則在24 h內(nèi)減少了87%。以上實(shí)驗(yàn)說明:以CA和NC為代表的火麻仁苯丙酰胺類化合物口服吸收生物利用度較低,該類化合物的主要代謝部位可能是在腸道,腸道菌群作用很重要,需要進(jìn)一步研究,以闡明火麻仁體內(nèi)藥理活性物質(zhì)基礎(chǔ)。
【圖文】：

是ＡＤ病理進(jìn)程中重要致病因素，與其他機(jī)制相互聯(lián)系，共同損傷神經(jīng)系統(tǒng)，參逡逑與了邋ＡＤ發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段。逡逑炎癥反應(yīng)參與ＡＤ的大致過程如圖１－１：老年人大腦內(nèi)ＡＰ的異常沉積是引逡逑起炎癥的誘發(fā)因素，，通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、炎癥因子和神經(jīng)毒素等一系列免逡逑疫反應(yīng)，造成Ａｐ積聚、ｔａｕ過度磷酸化，促使神經(jīng)細(xì)胞的損傷和死亡。凋亡的逡逑８逡逑

小膠質(zhì)細(xì)胞最先作出反應(yīng)�；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，分枝回縮，逡逑胞體相對變大，呈阿米巴蟲樣［３２］�；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞可分為Ｍｌ型（經(jīng)典激活，逡逑促炎型）和Ｍ２型（選擇性激活，抗炎型）（見圖１－２）邋［２３，３３］。逡逑Ｄｅｆｅｎｓｅ邋ａｇａｉｎｓｔ邐Ｐｒｎｍｎｔｐ＾邋ｔｉｓ＾ｕｐ逡逑ｐａｔｈｏｇｅｎｓ邋ａｎｄ邋Ｌｏｓｓ邋ｏｆ邋ｎｅｕｒｏｎｓ邋咖0加丨丨ｎｇ／ｒｅｐａｉｒ邐Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ逡逑＂Ｔｕｍｏｒ邋ｃ＆ｌｌ逡逑ＳＴＡＴ３．邋ＩＬ－６，邋ＩＬ－１２．邐Ｔ？Ｆ－邋ａｎ？邋ｌｏｗ邋ｌｅｖｅｌｓ逡逑Ｒ0Ｓ邐ｏｆ邋ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ逡逑ｃｙｔｏｋｉｎｓｅ逡逑ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ邐Ｍ２逡逑ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ逡逑ＡＤ逡逑圖１－２小膠質(zhì)細(xì)胞不同亞型在ＡＤ中的作用［２３】逡逑Ｍ２表型小膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌白細(xì)胞介素－４邋（ＩＬ－４）、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、轉(zhuǎn)化生長逡逑因子（ＴＧＦ）、神經(jīng)營養(yǎng)因子如胰島素樣生長因子－１邋（ＩＧＦ－１）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因逡逑子（ＢＤＮＦ）等［３４］，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用。然而，持續(xù)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞不但逡逑１０逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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本文編號：2600763