【摘要】：研究目的:心肌梗死(MI)后心肌重塑的程度影響疾病的預(yù)后。自噬已被證明是心臟的一種適應(yīng)性反應(yīng),但作為一種臨床有效復(fù)方藥物——益氣活血藥,在MI后的作用仍不清楚,因此我們對益氣活血藥是否通過自噬減輕MI后心肌重塑進(jìn)行研究。本實(shí)驗(yàn)采用經(jīng)典的左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎法建立大鼠缺血型心肌損傷模型——心梗模型;通過研究臨床經(jīng)驗(yàn)有效方——益氣活血藥,在MI后7天和28天對心肌自噬改變的情況,探討益氣活血藥對損傷心肌的保護(hù)作用。其著重點(diǎn)在于心肌自噬的改變,實(shí)驗(yàn)過程中使用自噬抑制劑氯喹(CQ)觀察自噬流的變化,最終觀察益氣活血藥通過自噬流改變在心室重塑方面的作用以及相關(guān)機(jī)制的研究。研究方法:益氣活血藥在MI后第二天通過灌胃進(jìn)行治療。觀察MI術(shù)后7天和28天后大鼠情況,同時(shí)使用自噬抑制劑CQ對自噬流進(jìn)行觀察。為了觀察心室重塑和自噬在MI后術(shù)后7天和術(shù)后28天的發(fā)展,我們對冠狀動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后的心臟進(jìn)行了分析。手術(shù)后24小時(shí)內(nèi)存活的動(dòng)物通過心電圖隨機(jī)分配給兩個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn):假手術(shù)組(S),模型組(M),益氣活血藥組(Y),培哚普利組(P),模型聯(lián)合氯喹組(M+CQ),益氣活血藥聯(lián)合氯喹組(Y+CQ),培哚普利聯(lián)合氯喹(P+CQ)。CQ被認(rèn)為通過提高溶酶體酸堿度從而抑制溶酶體細(xì)胞活性,由于自噬-溶酶體具有酸堿依賴性,堿化對溶酶體的影響是抑制融合和水解活性,從而防止自噬體清除。具體方法如下:(1)復(fù)制心肌梗死大鼠模型,運(yùn)用心電圖確定建模成功;(2)通過超聲心動(dòng)改變來評(píng)價(jià)心臟功能變化;(3)通過HE染色和Masson's染色,從組織形態(tài)學(xué)上觀察梗死情況和心肌纖維化程度;同時(shí)通過檢測心肌細(xì)胞肥大標(biāo)志物ANP判斷心肌肥大的影響。結(jié)合超聲心動(dòng),從梗死大小、心肌肥大、心肌纖維化三方面綜合判斷益氣活血藥對心室重塑的改變情況;(4)運(yùn)用臨床較為適用的自噬抑制劑——氯喹(Chloroquine,CQ),進(jìn)行動(dòng)物心肌梗死后自噬觀察的研究;檢測自噬流相關(guān)蛋白Beclin1、p62、LC3,了解自噬動(dòng)態(tài)過程的整體改變;運(yùn)用透射電鏡觀察自噬情況,包括自噬體、線粒體、溶酶體以及整體情況,并通過自噬體計(jì)數(shù)來推測自噬活性程度。綜合考慮,益氣活血藥對自噬流的影響;(5)運(yùn)用免疫印跡法,觀察自噬標(biāo)記蛋白LC3、自噬-溶酶體相關(guān)蛋白CathepsinD的蛋白表達(dá)情況,了解自噬活性和降解情況;同時(shí)檢測U ·biquitin,以判斷泛素-蛋白酶體系的活性情況,了解蛋白降解整體情況。綜合判斷益氣活血藥在心梗后對蛋白降解的影響;(6)檢測mTOR和4EBP1蛋白及磷酸化表達(dá)情況,判斷益氣活血藥對mTOR途徑的影響,揭示對心室重塑可能的機(jī)制;(7)以中醫(yī)氣血理論為指導(dǎo),通過評(píng)價(jià)自噬情況與心臟結(jié)構(gòu)、功能等變化的關(guān)系,進(jìn)行綜合分析,進(jìn)一步探索心氣和/或心氣虛相關(guān)理論基礎(chǔ)。研究結(jié)果:益氣活血藥治療減輕MI后重塑,在MI術(shù)后7天上調(diào)自噬相關(guān)蛋白,并加速自噬的更新,在MI術(shù)后28天改善左心功能,使得心室重塑向良性方向發(fā)展。本實(shí)驗(yàn)各組干預(yù)在術(shù)后7天和術(shù)后28天,所有心梗模型術(shù)后大鼠的左心室收縮功能和舒張功能均降低,藥物治療組(包括Y、P、Y+CQ和P+CQ組)于術(shù)后28天各項(xiàng)指標(biāo)較術(shù)后7天均有緩解,說明藥物治療具有改善心臟功能的功效。,本實(shí)驗(yàn)心臟射血分?jǐn)?shù)(EF)、收縮期內(nèi)徑(LVIDs)和收縮期心室容積(LVESV)在術(shù)后28天組間可見顯著性差異(P0.05),藥物治療各組(包括Y、P、Y+CQ和P+CQ組)對心臟功能均有改善,其中非抑制劑干預(yù)治療組(包括Y、P組)效果最佳,而抑制劑干預(yù)治療組(包括Y+CQ和P+CQ組)治療效果略優(yōu)于非治療模型組,推測在疾病早期使用自噬抑制劑CQ對心臟功能有一定遠(yuǎn)期影響。檢測心肌梗死邊緣區(qū)組織ANP蛋白和基因表達(dá),其中各組較S組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),各藥物干預(yù)組(包括Y、P、Y+CQ和P+CQ組)較之非藥物干預(yù)模型組(包括M組和M+CQ組)表達(dá)降低。益氣活血藥對減輕MI后28天心肌肥大具有突出療效。ANP蛋白和基因表達(dá)在各時(shí)期均上調(diào),但術(shù)后7天較術(shù)后28天高,隨著病程進(jìn)展和治療時(shí)間的推移而降低,心肌細(xì)胞隨著病程進(jìn)展則逐漸增大,而藥物治療具有抑制心肌細(xì)胞肥大的效果,其中益氣活血藥組抑制心肌細(xì)胞肥大具有突出療效(P0.05)。非藥物治療的模型組(M組和M+CQ組)在MI術(shù)后7天和28天心肌細(xì)胞內(nèi)自噬體數(shù)量增加,與S組對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),以術(shù)后7天最為顯著;各藥物治療組(包括Y、P、Y+CQ和P+CQ組)在兩個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)與非藥物治療模型組相比,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),但術(shù)后28天與S組相當(dāng),無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。從自噬體數(shù)量可見抑制劑CQ在術(shù)后7天確有抑制作用,主要抑制自噬體崩解,但不影響自噬體生成。行MI手術(shù)的大鼠心臟梗死邊緣區(qū),自噬體數(shù)量均增多,而非藥物治療的模型組(無論是否使用自噬抑制劑)的自噬體不僅數(shù)量上增多,且同一視野下可見自噬體多種形態(tài)(包含初始自噬體AVi和終末自噬體AVd)。推測藥物治療組不僅能上調(diào)自噬,同時(shí)能加速自噬更新。本實(shí)驗(yàn)中,所有行手術(shù)的大鼠(包括S組在內(nèi)),在心肌受損后,自噬均被“啟動(dòng)”,術(shù)后7天,各組大鼠Beclin-1表達(dá)均上升,其中自噬抑制劑干預(yù)組(包括M+CQ、Y+CQ、P+CQ組)表達(dá)遠(yuǎn)高于未用抑制劑干預(yù)組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);術(shù)后28天,抑制劑干預(yù)各組趨于基礎(chǔ)水平,與S組無異,而非抑制劑干預(yù)組中,Y組與P組同S組表達(dá)量相當(dāng),較M組表達(dá)量高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。各組LC3B總表達(dá)量,在非抑制劑干預(yù)的治療組(Y組和P組)均于術(shù)后7天上升,于術(shù)后28天恢復(fù)到基礎(chǔ)水平;而抑制劑干預(yù)各組(包括M+CQ、Y+CQ、P+CQ組)在術(shù)后28天均低于S組,各組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后7天各組LC3B總表達(dá)量,與S組相比,Y組顯著升高,P組次之,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值是自噬更新情況的代表,從免疫印跡結(jié)果可見,術(shù)后7天各組LC3轉(zhuǎn)化為脂化型(LC3-Ⅱ)較術(shù)后28天多,其中Y組最明顯,結(jié)合蛋白表達(dá)量分析,推測益氣活血藥在有效激活自噬上調(diào)同時(shí)也促進(jìn)自噬的有效轉(zhuǎn)化。術(shù)后28天使用抑制劑干預(yù)各組較S組低,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),其原因可能是損傷早期由于自噬受到抑制,而出現(xiàn)的遠(yuǎn)期影響,其具體因素尚需進(jìn)一步研究。各組p62表達(dá)在術(shù)后7天非抑制劑干預(yù)的治療組(Y組與P組),較M組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);抑制劑干預(yù)組中僅Y+CQ組較S組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。無論是否有自噬抑制劑的干預(yù),各組于術(shù)后28天表達(dá)量均低于S組。各組CathepsinD于術(shù)后7天高表達(dá),而術(shù)后28天表達(dá)同S組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后7天,所有治療組與相應(yīng)模型組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),其中Y組比M組低約40%,而P組較M組高30%,Y組與P組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。益氣活血藥對自噬相關(guān)蛋白Beclin-1、LC3B、p62有不同程度的上調(diào),而自噬溶酶體相關(guān)蛋白CathepsinD在益氣活血藥組的表達(dá)是眾多組中最低的,自噬相關(guān)蛋白的上調(diào)、自噬溶酶體蛋白的表達(dá)相對較低,是自噬更新活躍的表現(xiàn)之一。各非抑制劑干預(yù)組中,mTOR表達(dá)以術(shù)后7天中Y組最高;術(shù)后28天的M+CQ組幾乎不表達(dá)。術(shù)后7天,與S組相比,Y組與P組之間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。抑制劑干預(yù)各組于術(shù)后7天均低于S組50%,術(shù)后28天藥物干預(yù)組(Y+CQ組和P+CQ組)較S組和M+CQ組表達(dá)低30%-40%,抑制劑干預(yù)的治療組間在兩個(gè)觀察點(diǎn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩個(gè)觀察點(diǎn)中,非抑制劑干預(yù)組的p-mTOR表達(dá),均以M組表達(dá)較高,與S組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而治療組與S組對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。抑制劑干預(yù)組中,術(shù)后7天僅M+CQ組較S組對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05);術(shù)后28天各組明顯升高,組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但較S組對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4EBP1及其磷酸化蛋白p-4EBP1,在非抑制劑干預(yù)組中,僅P組p-4EBP1在術(shù)后28天較S組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,而其他各組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與之相相對應(yīng)的抑制劑干預(yù)組則差異明顯,其中4EBP1表達(dá)量在各抑制劑干預(yù)組之間均低于S組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。p-4EBP1中,術(shù)后7天僅M+CQ組較S組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),術(shù)后28天僅P+CQ組較S組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。本實(shí)驗(yàn)通過磷酸化蛋白與總蛋白的灰度比值,了解MI后各組相應(yīng)通路的活化狀態(tài),通過p-mTOR/mTOR觀察mTOR通路的活化情況,通過p-4EBP1/4EBP1觀察mTOR通路下游通路活化情況。益氣活血藥對mTOR通路有抑制作用,當(dāng)運(yùn)用自噬抑制劑干預(yù)MI模型,則出現(xiàn)通路的激活狀態(tài)�？梢娨鏆饣钛幵贛I后術(shù)后7天提高自噬,激活自噬流并增加自噬更新。而自噬在術(shù)后28天恢復(fù)基礎(chǔ)水平,而與蛋白質(zhì)合成相關(guān)的信號(hào)通路p-mTOR/mTOR以及下游信號(hào)通路p-4EBP1/4EBP1則活躍。結(jié)合心臟功能改善情況綜合考慮,益氣活血藥使得MI后心室重塑向良性方向發(fā)展。這一系列過程是通過mTOR途徑調(diào)控相關(guān)信號(hào)對MI大鼠心室重塑的影響。Ubiquitin表達(dá)在非抑制劑干預(yù)的各組兩個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn),均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而運(yùn)用抑制劑干預(yù)各組,在術(shù)后7天表達(dá)均低于S組,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05),而術(shù)后28天表達(dá)僅抑制劑干預(yù)治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。Ubiquitin表達(dá)在非抑制劑干預(yù)的各組兩個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn),與S組表達(dá)差異不明顯;而運(yùn)用抑制劑干預(yù)的治療組,兩個(gè)觀察點(diǎn)表達(dá)均低于S組�？梢酝茰y,Ubiquitin主要在術(shù)后28天較活躍,而術(shù)后7天的降解主要以自噬為主。為此,我們觀察Ubiquitin、Cathepsin D與p62比值,從趨勢圖中可見,CathepsinD與p62比值在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均高于Ubiquitin。推測在MI后大鼠心臟組織中,蛋白質(zhì)降解以自噬為主,以術(shù)后7天最顯著,而UPS蛋白降解參與自噬“泛素化”階段,術(shù)后28天的蛋白質(zhì)降解,UPS與自噬均有,均在基礎(chǔ)水平。結(jié)論:益氣活血藥提高自噬可能是減少心肌梗死后心臟重塑的一種治療策略。1.益氣活血藥治療的動(dòng)物減輕心梗后重塑,在術(shù)后28天改善心功能,減緩射血分?jǐn)?shù)降低,對左心室收縮末期直徑、左心室終末期容積以及心肌細(xì)胞大小均較非治療組較小。改善心功能效果與培哚普利相當(dāng),其中在改善心肌細(xì)胞肥大上益氣活血藥占優(yōu)勢。同時(shí)對心肌纖維化程度有改善。2.益氣活血藥上調(diào)術(shù)后7天,上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin-1、LC3B、p62和自噬溶酶體蛋白Cathepsin D,提高自噬流并加速自噬更新。3.益氣活血藥在術(shù)后7天以蛋白質(zhì)降解為主,抑制蛋白質(zhì)合成;而在術(shù)后28天,以蛋白質(zhì)合成為主,使得蛋白質(zhì)合成與分解趨于平衡。4.益氣活血藥可能通過mTOR途徑干預(yù)自噬并抑制蛋白質(zhì)的合成,對mTOR及其下游蛋白質(zhì)合成相關(guān)通路4EBP1在術(shù)后7天具有抑制作用,在術(shù)后28天則有上調(diào)作用,使得心肌梗死后心室重塑向良性方向發(fā)展。
【圖文】：

逡逑射血分?jǐn)?shù)（ＥＦ％）（表１，圖１），術(shù)后７天和術(shù)后２８天，與Ｓ組相比，Ｍ組與Ｍ＋ＣＱ逡逑組均顯著降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ｐ＜ａ0５）；術(shù)后７天和術(shù)后２８天，Ｍ組與Ｍ＋ＣＱ組間逡逑無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。逡逑術(shù)后７天，與Ｓ組相比，各藥物治療組（包括Ｙ、Ｐ、Ｙ＋ＣＱ和Ｐ＋ＣＱ組）于術(shù)后均逡逑下降，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異0Ｐ＜０．0５）。與Ｍ組相比，Ｙ組與Ｐ組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與Ｍ＋ＣＱ逡逑組相比，Ｙ＋ＣＱ組與Ｐ＋ＣＱ組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ｙ與Ｐ組間、Ｙ＋ＣＱ與Ｐ＋ＣＱ組間無統(tǒng)計(jì)逡逑學(xué)差異。逡逑術(shù)后２８天，與Ｓ組相比，各藥物治療組（包括Ｙ、Ｐ、Ｙ＋ＣＱ和Ｐ＋ＣＱ組）具有統(tǒng)計(jì)逡逑學(xué)差異（尸＜０．0５）。與Ｍ組相比，Ｙ組與Ｐ組較高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Ｐ＜０．０５）；與Ｍ＋ＣＱ逡逑組相比，Ｙ＋ＣＱ組與Ｐ＋ＣＱ組較高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（ＰＨ）。Ｙ與Ｐ組間、Ｙ＋ＣＱ與逡逑Ｐ＋ＣＱ組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。逡逑從術(shù)后７天ＥＦ表達(dá)可以判斷

逑左室舒張末內(nèi)徑（ＬＶＩＤｄ）和左室收縮末內(nèi)徑（ＬＶＩＤｓ）在無藥物干預(yù)的模型組中逡逑顯著增大，尤以術(shù)后２８天為甚。（表１，圖２）逡逑術(shù)后７天和術(shù)后２８天，與Ｓ組相比，Ｍ組與Ｍ＋ＣＱ組均升高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異逡逑0Ｐ＜ｆｔ０５）；術(shù)后７天和術(shù)后２８天，Ｍ組與Ｍ＋ＣＱ組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。逡逑術(shù)后７天，與Ｓ組相比，各藥物治療組（包括Ｙ、Ｐ、Ｙ＋ＣＱ和Ｐ＋ＣＱ組）均升高，逡逑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與Ｍ組相比，Ｙ組與Ｐ組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與Ｍ＋ＣＱ組相比，逡逑Ｙ＋ＣＱ組和Ｐ＋ＣＱ組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Ｙ與Ｐ組間、Ｙ＋ＣＱ與Ｐ＋ＣＱ組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。逡逑術(shù)后２８天，與Ｓ組相比，各藥物治療組（包括Ｙ、Ｐ、Ｙ＋ＣＱ和Ｐ＋ＣＱ組）均升高，逡逑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與Ｍ組相比，Ｙ組與Ｐ組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異ＣＰ＜ａ0５）；與逡逑Ｍ＋ＣＱ組相比，Ｙ＋ＣＱ組和Ｐ＋ＣＱ組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。逡逑在術(shù)后２８天
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R285.5

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9 曹U，

本文編號(hào)：2600365