【摘要】：慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)是一種以胃黏膜固有腺體數(shù)量減少或消失為病理特點(diǎn),伴或不伴纖維替代、腸腺化生和或假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病。CAG的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高,并與胃癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系,CAG每年的癌變率為0.15%-1%。隨著現(xiàn)代人們生活習(xí)慣的改變,此病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),并且低齡化趨勢(shì)越來越明顯。由于本病發(fā)病率高,且臨床上常反復(fù)發(fā)作,不易治愈,又與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切,因而CAG的治療越來越受到人們的重視。本研究旨在通過建立CAG大鼠模型,考察由臨床經(jīng)驗(yàn)方發(fā)展而來的胃康寧顆粒對(duì)CAG的治療作用,并初步探討其可能的作用機(jī)制。第一部分胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠的治療作用目的:本實(shí)驗(yàn)采用MNNG復(fù)合雷尼替丁、乙醇刺激、饑飽失常等多因素復(fù)制大鼠實(shí)驗(yàn)性CAG模型,研究胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠體重、進(jìn)食飲水量、胃分泌功能的影響,并對(duì)大鼠胃黏膜病理組織進(jìn)行檢測(cè)。方法:MNNG復(fù)合多因素致大鼠CAG模型的建立與分組:大鼠自由飲用1200μmol/L的MNNG溶液同時(shí)復(fù)合灌胃雷尼替丁、乙醇以及饑飽失常26w復(fù)制CAG大鼠模型,每周監(jiān)測(cè)各組大鼠體重、進(jìn)食量以及飲水量。殺檢,HE染色確定模型成功。隨后將造模成功大鼠根據(jù)體重隨機(jī)分為模型組,胃康寧顆粒高劑量組(29.800g/kg生藥量)、中劑量組(14.900g/kg生藥量)和低劑量組(7.450g/kg生藥量),陽(yáng)性藥葉酸組(0.002g/kg)和摩羅丹組(0.828g/kg),另從實(shí)驗(yàn)開始即設(shè)正常對(duì)照組。灌胃給予相應(yīng)藥物,每周監(jiān)測(cè)各組大鼠體重、進(jìn)食量、飲水量。給藥8w后取材,取胃組織作常規(guī)HE染色,進(jìn)行胃黏膜炎性程度與萎縮程度評(píng)分,并計(jì)數(shù)胃竇1mm長(zhǎng)度范圍內(nèi)的腺體個(gè)數(shù),測(cè)量胃黏膜厚度與黏膜肌層厚度,計(jì)算胃黏膜厚度/黏膜肌層厚度(L2/L1)的比值。并檢測(cè)各組大鼠胃液分泌量、胃液酸度和胃蛋白酶活性等胃分泌功能。結(jié)果:造模及給藥過程中,模型組大鼠體重及飲水量均小于空白組大鼠。給藥8w后,與模型組大鼠相比,各給藥組大鼠體重與進(jìn)食飲水量無明顯差異。病理結(jié)果顯示,與空白組相比,模型組大鼠炎性程度差異顯著(P0.01),給藥8w后,與模型組相比,胃康寧顆粒高劑量組胃黏膜炎性程度顯著降低(P0.05);與空白組相比,模型組大鼠萎縮程度差異顯著(P0.01),給藥8w后,與模型組相比,胃康寧顆粒高、低劑量組、葉酸組和摩羅丹組胃黏膜萎縮程度均顯著降低(P0.05);與空白組相比,模型組黏膜厚度變薄,黏膜肌層厚度變厚,兩者比值顯著降低(P0.01),模型組固有腺體數(shù)顯著減少(P0.01),給藥8w后,各給藥組胃黏膜厚度不同程度變厚,黏膜肌層厚度不同程度變薄,與模型組相比,胃黏膜厚度/黏膜肌層厚度(P0.05或P0.01),各給藥組腺體數(shù)均有所增加(P0.05或P0.01)。與空白組相比,模型組胃液分泌量顯著降低(P0.01),與模型組相比,胃康寧顆粒中劑量組胃液量顯著增加(P0.05);與空白組相比,模型組胃液酸度顯著降低(P0.01),與模型組相比,胃康寧顆粒高劑量組和葉酸組不同程度增加胃液酸度(P0.05或P0.01);與空白組相比,模型組胃蛋白酶活性顯著降低(P0.01),胃康寧顆粒高劑量組、低劑量組和葉酸組胃蛋白酶活性顯著升高(P0.01)。結(jié)論:胃康寧顆粒對(duì)MNNG復(fù)合多因素致大鼠CAG模型胃黏膜病變有顯著改善作用,可降低黏膜肌層厚度,提高胃黏膜厚度以及胃黏膜厚度/黏膜肌層厚度比值,增加胃黏膜固有腺體腺體數(shù)量,抑制胃黏膜萎縮;提高CAG模型大鼠胃液分泌量、胃液酸度,增加胃蛋白酶活性,提示胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠具有較好的治療作用。第二部分胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠的作用機(jī)制研究1胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠胃組織中胃黏膜上皮增殖相關(guān)蛋白表達(dá)的影響目的:本實(shí)驗(yàn)采用MNNG復(fù)合雷尼替丁、乙醇刺激、饑飽失常等多因素復(fù)制大鼠實(shí)驗(yàn)性CAG模型,通過對(duì)CAG模型大鼠胃組織中表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的蛋白表達(dá)情況的測(cè)定,觀察胃康寧顆粒對(duì)CAG大鼠胃組織的保護(hù)作用,探究胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠治療作用機(jī)制,為CAG臨床治療及新藥的開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型制備與分組方法同第一部分。免疫組化法測(cè)定胃組織EGF、VEGF、EGFR和PCNA的蛋白表達(dá)。結(jié)果:給藥8w后,與空白組相比較,模型組EGF、VEGF、EGFR和PCNA的蛋白表達(dá)顯著升高(P0.05或P0.01)。與模型組相比較,葉酸組、高劑量組、低劑量組、摩羅丹組PCNA的表達(dá)呈顯著下降(P0.05);高劑量組EGF表達(dá)顯著下降(P0.05);葉酸組、高劑量組EGFR表達(dá)顯著降低(P0.05或P0.01);葉酸組、高劑量組VEGF表達(dá)顯著降低(P0.05)。結(jié)論:胃康寧顆粒治療CAG模型大鼠的作用機(jī)制可能是通過抑制EGF、VEGF、EGFR和PCNA的蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。2胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)、胃腸激素和細(xì)胞因子水平的影響目的:本實(shí)驗(yàn)采用MNNG復(fù)合雷尼替丁、乙醇刺激、饑飽失常等多因素復(fù)復(fù)制鼠實(shí)驗(yàn)性CAG模型,通過復(fù)制CAG模型大鼠氧化應(yīng)激、胃腸激素以及細(xì)胞因子水平的影響,來探討胃康寧顆粒對(duì)CAG模型大鼠的作用機(jī)制。方法:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型制備與分組方法同第一部分。比色法檢測(cè)血清與胃黏膜組織勻漿中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)含量或活性。血清酶聯(lián)免疫法(Elisa)檢測(cè)胃腸激素和細(xì)胞因子胃動(dòng)素(MTL)、胃泌素(GAS)、血管活性腸肽(VIP)以及胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、前列腺素E2(PGE2)的含量。結(jié)果:與空白組相比,模型組血清SOD與GSH-Px活性顯著降低(P0.01),血清MDA濃度顯著升高(P0.01),與模型組相比,各給藥組均能不同程度升高血清中SOD、GSH-Px的活性(P0.05或P0.01),胃康寧顆粒高劑量組、中劑量組、葉酸組和摩羅丹組均能不同程度降低血清MDA含量(P0.05或P0.01)。與空白組相比,模型組組織勻漿SOD與GSH-Px活性顯著降低(P0.05),組織勻漿MDA濃度顯著升高(P0.01),與模型組相比,胃康寧顆粒中劑量組和葉酸組能升高組織勻漿中SOD的活性(P0.05或P0.01),胃康寧顆粒高劑量組、低劑量組、葉酸組均能不同程度升高組織勻漿GSH-Px活性(P0.05或P0.01),胃康寧顆粒高劑量組、中劑量組、低劑量組和葉酸組均能不同程度降低組織勻漿MDA含量(P0.05或P0.01)。各給藥組對(duì)血清PGⅡ、GAS和PGE2含量無顯著性影響,但模型組大鼠含量呈下降趨勢(shì),各給藥組的PGⅡ、GAS、PGE2含量呈上升趨勢(shì)。與空白組相比,模型組大鼠血清PG Ⅰ含量顯著降低(P0.01),與模型組相比,各給藥組均能不同程度升高血清PG Ⅰ含量(P0.05或P0.01);與空白組相比,模型組大鼠血清EGF含量明顯升高(P0.01),與模型組相比,胃康寧顆粒高劑量組和中劑量組明顯降低EGF含量(P0.05);與空白組相比,模型組大鼠血清VIP、MTL含量顯著升高(P0.05或P0.01),與模型組相比,各給藥組均能不同程度降低血清VIP、MTL含量(P0.05或P0.01)。結(jié)論:胃康寧顆�？赡苁峭ㄟ^調(diào)節(jié)血清和組織中SOD、GSH-Px活性和MDA含量以及調(diào)節(jié)血清中MTL、PGⅠ、EGF、VIP含量來對(duì)CAG模型大鼠進(jìn)行治療。綜上所述,胃康寧顆�？梢源龠M(jìn)CAG模型大鼠的胃液分泌,對(duì)損傷的胃黏膜有修復(fù)再生能力;對(duì)大鼠體內(nèi)胃黏膜修復(fù)蛋白異常表達(dá)有一定的調(diào)節(jié)作用,阻止CAG進(jìn)一步向胃癌方向發(fā)展;且能夠?qū)AG模型大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的平衡起到調(diào)節(jié)作用,從而有效保護(hù)CAG模型大鼠的胃黏膜;胃康寧顆粒對(duì)血清胃腸激素和細(xì)胞因子的濃度具有一定的調(diào)節(jié)作用,從而表現(xiàn)出了胃康寧顆粒對(duì)CAG的治療作用。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285.5

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