【摘要】：目的:隨著人口老齡化問題日益嚴重,阿爾茲海默病(AD)和2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率急劇增加,為現(xiàn)代社會與家庭帶來極大困擾。AD與T2DM的防治目前已成為現(xiàn)代社會關注的焦點。AD的發(fā)病率隨年齡增加而明顯增高,研究發(fā)現(xiàn)T2DM是AD的獨立重要危險因素之一。過度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)是AD病人腦內(nèi)特征性的病理改變之一�，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn),葛根素對T2DM大鼠的胰島β細胞具有保護作用,對大鼠海馬神經(jīng)元損傷也具有明顯的保護作用,可以改善AD小鼠的認知功能障礙等作用。本研究旨在觀察葛根素對AD及T2DM模型動物腦內(nèi)tau蛋白磷酸化水平的影響,探討其可能的作用機制,為臨床應用葛根素防治AD及T2DM性認知功能障礙提供理論基礎及實驗依據(jù)。方法:1.通過連續(xù)腹腔注射D-半乳糖(160mg/kg/d)的方法復制AD模型大鼠,將SD雄性大鼠隨機分為3組:正常對照組(簡稱對照組)、AD模型組(簡稱模型組)、葛根素(80mg/kg/d)治療組(簡稱Pue組),采用免疫印跡法檢測大鼠嗅球組織內(nèi)tau-1、PS396、和tau-5的表達水平及GSK-3β的磷酸化水平。為進一步明確不同劑量的葛根素對AD模型大鼠的影響是否存在差異,隨后將SD大鼠分為AD模型組、葛根素低劑量(40mg/kg/d)治療組,葛根素中劑量(80mg/kg/d)治療組及葛根素高劑量(160mg/kg/d)治療組,治療4周后取材,采用免疫印跡法檢測大鼠嗅球組織內(nèi)tau-1、PS396的表達水平。2.選用SD雄性大鼠,隨機分為造模組和正常對照組(簡稱正常組),造模組連續(xù)高脂高糖飼料喂養(yǎng)4周后通過一次性腹腔注射30mg/kg的鏈脲佐菌素(STZ)溶液制作T2DM大鼠模型。造模成功后將T2DM大鼠隨機分為T2DM模型組(簡稱模型組),葛根素(80mg/kg/d)治療組(簡稱Pue組),羅格列酮治療組(簡稱RSG組)。治療期間監(jiān)測各組大鼠的體重、血糖、攝食量、飲水量。治療4周后取材,采用HE染色法觀察大鼠胰島的組織結(jié)構(gòu),采用免疫印跡法對大鼠海馬組織內(nèi)tau-1、PS396、tau-5、OGA和OGT的表達水平進行檢測,采用免疫組化檢測大鼠海馬內(nèi)tau-1及PS396在CA1區(qū)、CA3區(qū)及齒狀回(DG)區(qū)的表達。結(jié)果:1.葛根素可明顯緩解AD模型大鼠嗅球內(nèi)tau蛋白磷酸化水平的增高。2.不同劑量葛根素均可有效降低AD模型大鼠嗅球內(nèi)tau蛋白磷酸化水平的增高(P0.01),但其作用并未呈現(xiàn)量效反應。3.與正常對照組相比,AD模型大鼠嗅球內(nèi)GSK-3β活性水平明顯增高(P0.01),葛根素可有效緩解AD模型大鼠嗅球內(nèi)GSK-3β活性水平增高(P0.05)。4.葛根素對T2DM模型大鼠體重的影響,與正常組比較,模型組的大鼠體重表現(xiàn)為負增長(P0.01);葛根素治療可有效增加T2DM大鼠的體重(P0.01)。5.葛根素可有效降低T2DM模型大鼠的空腹血糖(P0.05)。6.葛根素可有效改善T2DM模型大鼠攝食量、飲水量的增加(P0.01)。7.與正常組相比,模型組大鼠的胰島組織結(jié)構(gòu)破壞明顯,其形態(tài)不規(guī)則、胰島面積及數(shù)量明顯減少,胰島內(nèi)細胞胞漿減少,部分細胞內(nèi)呈現(xiàn)空泡變性的現(xiàn)象;Pue給藥治療可明顯改善模型大鼠胰島組織結(jié)構(gòu)的破壞。8.與正常組相比,模型組大鼠海馬內(nèi)Tau-5表達升高(P0.01);Tau-1表達降低(P0.05);葛根素治療未能有效改善T2DM模型大鼠海馬內(nèi)總tau蛋白及tau蛋白磷酸化水平的增加。9.與正常組相比,模型組大鼠海馬內(nèi)OGT水平降低(P0.05),OGA變化無明顯差異;葛根素治療未能有效改善T2DM模型大鼠海馬內(nèi)糖基化水平的降低。結(jié)論:1.葛根素可有效減緩AD模型大鼠嗅球內(nèi)tau蛋白磷酸化水平的增加,其作用機制可能與其降低GSK-3β活性水平有關。2.葛根素可以降低T2DM模型大鼠空腹血糖,增加大鼠體重,降低大鼠攝食量、飲水量。3.葛根素治療對T2DM模型大鼠海馬內(nèi)tau蛋白的磷酸化水平及糖基化水平無明顯影響。
【圖文】：

⑵與模型組相比，，Pue組大鼠嗅球內(nèi)Tau-1表達增強（P<0.05）。⑶與對照組大鼠相比，模型組及Pue組大鼠嗅球內(nèi)Tau-5表達及PS396位點磷酸化水平均無明顯影響（P>0.05）。具體見圖1.實驗結(jié)果表明：D-半乳糖連續(xù)皮下注射6周可明顯降低Tau-1在大鼠嗅球內(nèi)的表達（表明tauSer199/202位點磷酸化水平明顯增加），而經(jīng)過葛根素（80mg/kg/d）連續(xù)治療4周后，Tau-1在嗅球內(nèi)的表達顯著增強。同時，結(jié)果也顯示，D-半乳糖和葛根素對嗅球內(nèi)總Tau蛋白（Tau-5）的表達及Ser396位點磷酸化水平均無明顯影響。

⑵與對照組相比，模型組大鼠嗅球內(nèi)pS9-GSK-3β表達降低（P<0.01）；與模型組比較，Pue組大鼠嗅球內(nèi)pS9-GSK-3β表達升高（P<0.05）。具體見圖2.實驗結(jié)果表明：D-半乳糖可顯著降低 pS9-GSK-3β在嗅球內(nèi)的表達，
【學位授予單位】：湖北中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5;R-332

【參考文獻】

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本文編號：2598240