【摘要】：抑郁癥和冠心病嚴(yán)重威脅人類身心健康,兩種疾病相互關(guān)聯(lián),互為因果,相互影響各自的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。抑郁癥是冠心病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素,抑郁會使冠心病患者病情加重,嚴(yán)重不良事件中死亡情況頻發(fā),預(yù)后惡化;而冠心病者又是抑郁癥的高危人群�！半p心治療”逐漸為國內(nèi)外臨床醫(yī)療廣泛應(yīng)用。為探討開心散對“雙心疾病”(冠心病合并抑郁或抑郁合并冠心病)的作用機(jī)制,本文采用大鼠慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型合并心肌缺血模型,研究觀察開心散對大鼠體重、曠場得分、糖水偏嗜度和強(qiáng)迫游泳不動時間等行為學(xué)的影響;開心散對大鼠血清中CK和LDH的含量以及心電圖、超聲心動圖、組織病理影響;開心散對大鼠血液和心臟組織中的SOD、MDA、CAT、GSH-PX、CRP、IL-6、TNF-α的影響以及對大鼠心臟中Bax和Bcl-2蛋白表達(dá)等的改善作用,以探討開心散對抗抑郁同時保護(hù)心肌損傷的作用機(jī)制,以期為臨床應(yīng)用開心散治療“雙心疾病”(冠心病合并抑郁或抑郁合并冠心病)提供理論依據(jù)。目的:研究在大鼠慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型(CUMS)的基礎(chǔ)上,建立抑郁合并心肌缺血復(fù)合模型,以觀察開心散對復(fù)合模型大鼠的抗抑郁作用同時對心肌細(xì)胞以及心臟功能的保護(hù)作用。采用分子生物學(xué)方法,從抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡和蛋白表達(dá)等分子和細(xì)胞水平探討開心散對“雙心疾病”的作用機(jī)制。方法:1.開心散對抑郁合并心肌缺血大鼠受損心肌的保護(hù)作用研究采用慢性不可預(yù)知性應(yīng)激(CUMS)方法建立大鼠抑郁癥模型,給予開心散和陽性藥(美托洛爾和艾司西酞普蘭)連續(xù)灌胃21天,在給藥的最后兩天,連續(xù)腹腔注射異丙腎上腺素,造成大鼠心臟急性缺血,建立抑郁合并心肌缺血大鼠復(fù)合模型。以測定體重、糖水偏嗜度、曠場得分、強(qiáng)迫游泳不動時間等方法評價各組動物抑郁狀態(tài),采用行為學(xué)指標(biāo)、心電圖、超聲心動圖、病理組織切片及檢測血清中CK和LDH的含量,以評價模型的合理性并探討開心散對受損心肌潛在的保護(hù)作用及作用機(jī)制。2.開心散對心肌抗炎、抗氧化作用研究通過測定開心散對復(fù)合模型大鼠血液和心臟組織中的SOD、MDA、CAT、GSH-PX的含量影響,以及測定大鼠血清和心臟組織中CRP、IL-6和TNF-α的含量變化,以探討開心散抗炎、抗氧化及對復(fù)合模型大鼠受損心肌細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制。3.開心散抗大鼠心肌細(xì)胞凋亡以及對心臟Bax和Bcl-2蛋白表達(dá)量的影響采用Tunel法檢測各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡情況;分別采用免疫組化法、Western blotting法測定各組大鼠心臟中Bax和Bcl-2蛋白的表達(dá)量,以探討開心散對抑郁合并心肌缺血復(fù)合模型大鼠的受損心肌細(xì)胞的保護(hù)作用及抗細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制。結(jié)果:1.開心散對抑郁合并心肌缺血復(fù)合模型受損心肌的保護(hù)作用實(shí)驗結(jié)果顯示,在抑郁模型基礎(chǔ)上,腹腔注射異丙腎上腺素構(gòu)建心肌缺血模型后,大鼠同時或兼出現(xiàn)呼吸困難、心率忽快忽慢、鼻腔出血的狀態(tài)。實(shí)驗結(jié)果顯示,與正常對照組相比,模型組大鼠的曠場評分、糖水偏嗜度以及體重明顯下降,游泳不動時間明顯上升,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);與模型組相比,開心散給藥組和陽性藥組(艾司西酞普蘭)可明顯增加大鼠的曠場得分、糖水偏嗜度及體重,顯著降低游泳不動時間,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);HE染色結(jié)果顯示,注射異丙腎上腺素和生理鹽水后,正常對照組大鼠心臟整體結(jié)構(gòu)未見明顯異常。心肌缺血模型組和抑郁合并心肌缺血復(fù)合模型組大鼠心臟內(nèi)有廣泛心肌細(xì)胞損傷、壞死,心肌纖維間隙疏松,心肌間纖維增生,可見疏松結(jié)締組織,炎性細(xì)胞彌散性浸潤,毛細(xì)血管增生,心肌細(xì)胞胞漿內(nèi)可見空泡,部分肌漿溶解性壞死。與復(fù)合模型組相比,復(fù)合模型開心散組和陽性藥(美托洛爾)組大鼠心肌病理得到明顯改善。除正常對照組外,其余各組均在心電圖和超聲心動圖上有著不同程度的變化。與正常組對比,心肌缺血模型組、復(fù)合模型組的EF和FS值顯著下降,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01);同時抑郁模型組的EF和FS值也低于正常對照組,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01),但高于心肌缺血模型組和復(fù)合模型組;與正常對照組相比,心肌缺血模型和復(fù)合模型組的室間隔舒張末厚度(IVS;d)、室間隔收縮末厚度(IVS;s)、左心室后壁收縮末厚度(LVPW;s)、左心室后壁舒張末厚度(LVPW;d)顯著增大(P0.01);左心室舒張末內(nèi)徑(LVID;d)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVID;s)顯著減小(P0.01)。以上結(jié)果說明腹腔注射異丙腎上腺素造成明顯的左心室心肌肥厚以及心肌損傷。與復(fù)合模型組相比,復(fù)合模型開心散組和復(fù)合模型美托洛爾組EF和FS值均有明顯升高,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。2.開心散對心肌抗炎、抗氧化作用的研究實(shí)驗結(jié)果顯示,與正常對照組相比,抑郁合并心肌缺血模型大鼠血清和心臟組織中的SOD、GSH-Px、CAT活力顯著降低(P0.01),MDA含量顯著升高(P0.01)。與模型組比較,開心散各組可使大鼠血清和心肌組織中SOD、GSH-Px、CAT活力顯著上升,MDA含量明顯下降,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01),提示開心散具有抗氧化作用。與正常對照組相比,抑郁合并心肌缺血模型大鼠血清和心肌組織中CRP、IL-6、TNF-α含量顯著升高,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01)。與模型組比較,開心散各組能使大鼠血清和心肌組織中CRP、IL-6、TNF-α的含量下降,組間比較具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01),提示開心散具有抗炎的作用。以上結(jié)果顯示開心散可通過抗氧化、抗炎等作用而保護(hù)受損心肌,這可能是開心散保護(hù)心肌細(xì)胞的作用機(jī)制之一。3.開心散對大鼠心肌細(xì)胞凋亡及心臟Bax和Bcl-2蛋白表達(dá)量的影響Tunel實(shí)驗結(jié)果顯示,正常組心肌細(xì)胞凋亡為8%。與正常對照組相比,各模型組心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯增高,其中復(fù)合模型組高達(dá)38%(P0.01)。與復(fù)合模型組相比,給藥組大鼠心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)均有明顯下降,其中復(fù)合模型開心散組心肌凋亡指數(shù)為20%(P0.01),說明開心散具有抑制心肌細(xì)胞凋亡保護(hù)心臟的作用。免疫組化結(jié)果顯示,Bax蛋白在正常對照組中的陽性表達(dá)很少,復(fù)合模型組的陽性表達(dá)顯著上升,胞漿中表達(dá)最高,呈黃棕色。與復(fù)合模型組相比,開心散給藥組可明顯減少心肌細(xì)胞中Bax蛋白的表達(dá)。以上組間比較均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01和P0.05);Bcl-2蛋白在正常對照組中高表達(dá),在模型組的陽性表達(dá)顯著下降。與模型組相比,開心散給藥組可明顯上調(diào)心肌細(xì)胞中Bcl-2蛋白的表達(dá)。以上組間比較均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.01和P0.05)。結(jié)論:實(shí)驗采用CUMS模型合并心肌缺血模型(復(fù)合模型),評價了開心散對抑郁合并急性心肌缺血模型的藥理作用和機(jī)制,結(jié)果顯示開心散在抗抑郁的同時,對心臟有一定的保護(hù)作用,其作用機(jī)制主要與提高抗氧化酶活力、抑制炎性因子表達(dá)、調(diào)控相關(guān)凋亡蛋白水平密切相關(guān)。此外,實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)抑郁模型組大鼠的各心肌指標(biāo)也低于正常對照組,表明慢性應(yīng)激對大鼠心臟產(chǎn)生了一定的影響,從而降低了抑郁大鼠的心肌功能,提示抑郁癥可能是誘發(fā)心血管疾病的潛在危險因素。
【圖文】：

顯的增加（Ｐ＜０．０１）；與復(fù)合模型相比，復(fù)合模型開心散組大鼠體重明顯增加逡逑（Ｐ＜０．０１），復(fù)合模型美托洛爾組體重變化不明顯，無統(tǒng)計學(xué)意義。具體結(jié)果見表１逡逑和
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5;R-332

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2596484