【摘要】：骨癌痛是晚期癌痛患者最常見的疼痛形式,主要由于腫瘤侵犯骨骼及神經(jīng),或瘤體壓迫神經(jīng)、病理性骨折及部分抗腫瘤治療等原因所致,其分子機(jī)制尚不清楚。目前普遍認(rèn)為,骨癌痛的發(fā)生可能與腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的致痛介質(zhì)、破骨細(xì)胞的持續(xù)激活活化以及腫瘤擴(kuò)張引起的神經(jīng)壓迫和損傷有關(guān),其中脊髓p38MAPK信號(hào)通路的激活在骨癌痛發(fā)病機(jī)制中地位越來(lái)越重要。臨床主要應(yīng)用阿片類藥物治療,輔助放療、化療、熱療等手段聯(lián)合治療。由于西醫(yī)治療手段具有一定副作用,臨床中很多癌痛患者疼痛不能得到有效控制,嚴(yán)重影響了其生存質(zhì)量。中醫(yī)藥治療癌性疼痛手段豐富,副作用小,安全有效,且能緩解西醫(yī)治療帶來(lái)的副作用,在治療癌痛方面具有一定優(yōu)勢(shì)。益腎骨康方是導(dǎo)師馮利教授的專利處方,在多個(gè)臨床研究中已證實(shí)其治療癌性疼痛的有效性及安全性,并且可以減少阿片類藥物用量,減少癌痛患者爆發(fā)痛次數(shù),但其抑制骨癌痛的分子機(jī)制尚不清楚。課題組前期研究發(fā)現(xiàn),在裸鼠肺癌骨轉(zhuǎn)移模型中,益腎骨康方可以降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率,并且具有促進(jìn)體外成骨的作用。本研究在前期研究基礎(chǔ)上,將益腎骨康方開發(fā)成中成藥顆粒制劑,既可方便患者服用及攜帶,又有較好的質(zhì)量控制。同時(shí)通過(guò)觀察益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠疼痛行為學(xué)的影響,揭示其抑制骨癌痛的分子機(jī)制,可為開發(fā)癌痛的新型治療藥物提供理論基礎(chǔ)。研究目的1.進(jìn)行益腎骨康方的成藥性研究,獲得更科學(xué)更穩(wěn)定,方便患者服用的劑型,為今后臨床制劑的研究打下基礎(chǔ)。2.通過(guò)觀察益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠的治療作用,探討益腎骨康方抑制骨癌痛的分子機(jī)制,為中醫(yī)藥抗癌痛提供新思路新方法。研究方法(一)益腎骨康方的成藥性研究:根據(jù)益腎骨康方組方藥物有效成份分析,對(duì)藥材吸水率進(jìn)行考察,并以野黃芩苷轉(zhuǎn)移率為考察指標(biāo),進(jìn)行提取正交實(shí)驗(yàn)、對(duì)比實(shí)驗(yàn)、放大驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),確定其提取工藝;對(duì)輔料配比進(jìn)行考察,確定成型工藝;采用薄層鑒別的方法進(jìn)行藥材質(zhì)量鑒定,對(duì)制劑進(jìn)行微生物度、重金屬、砷劑、浸出物檢測(cè)。(二)益腎骨康方抑制骨癌痛的機(jī)制研究:1.建立大鼠骨癌痛模型,并觀察益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠疼痛行為學(xué)的影響。選取體重為(200±20)g的雌性Wistar大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組及造模組,采用Walker256乳腺癌細(xì)胞并通過(guò)腹水傳代的方式,將得到的腹水瘤細(xì)胞種植到大鼠左后肢脛骨骨髓腔內(nèi),假手術(shù)組注射生理鹽水。通過(guò)影像學(xué)及行為學(xué)進(jìn)行評(píng)估,待模型成功后(造模后第14天)將大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、益腎骨康方低劑量組、中劑量組、高劑量組及鹽酸曲馬多陽(yáng)性對(duì)照組,每組各10只,藥物干預(yù)14天。觀察造模前及造模后第4、7、10、14、21、28天各組大鼠體重、機(jī)械性痛閾值、熱痛閾值、雙后肢負(fù)重差。觀察模型組造模后第7、14、21、28天脛骨X線變化,并于造模后第28天,對(duì)各組大鼠脛骨組織進(jìn)行HE染色,觀察益腎骨康方對(duì)各組大鼠骨組織的影響。2.觀察益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠脊髓背角p38MAPK信號(hào)通路關(guān)鍵分子及相關(guān)炎癥分子的影響:采用RT-PCR的方法檢測(cè)各組大鼠脊髓背角p38MAPK、IL-1β、TNF-α、COX-2mRNA的含量,采用Western blot方法檢測(cè)大鼠脊髓背角p38MAPK、p-p38MAPK蛋白含量;采用免疫組化的方法觀察各組大鼠脊髓背角p38MAPK的表達(dá)情況并分析各陽(yáng)性蛋白的MOD值;采用ELISA法檢測(cè)各組大鼠外周血中TNF-α、IL-1β、COX-2、IL-6、PGE2炎癥因子的含量。3.觀察益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路的影響。采用免疫組化的方法檢測(cè)各組大鼠脛骨中OPG、RANK、RANKL蛋白的表達(dá)情況,統(tǒng)計(jì)各陽(yáng)性蛋白的MOD值。研究結(jié)果(一)益腎骨康方的成藥性研究:根據(jù)益腎骨康方各藥物有效成分的特點(diǎn),采用水提工藝,經(jīng)計(jì)算藥材的吸水率為200%,以野黃芩苷的轉(zhuǎn)移率為考察指標(biāo),并進(jìn)行正交試驗(yàn)、對(duì)比實(shí)驗(yàn)、放大及驗(yàn)證試驗(yàn),確定提取工藝為加水煎煮3次,三次加水量分別為10倍、8倍、8倍,每次煎煮1.5h。經(jīng)制�？疾�,確定底料為糊精與甘露醇(8:1)的混合物,底料和干膏的比例為1:2。所煎藥夜經(jīng)濾過(guò)、濃縮,采用一步制粒法即得。對(duì)處方藥物進(jìn)行薄層鑒定分析,制定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)所得顆粒劑進(jìn)行微生物度、重金屬、砷劑、浸出物檢測(cè),均符合2015年版《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定。(二)益腎骨康方抑制骨癌痛的機(jī)制研究:1.益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠疼痛行為學(xué)的影響:體重方面,造模后第28天,模型組大鼠體重低于假手術(shù)組(p0.05),益腎骨康方各組及鹽酸曲馬多陽(yáng)性藥組體重均高于模型組(p0.05);機(jī)械性痛閾值方面,各組大鼠在造模后第4天機(jī)械性痛閾值較造模前略降低,隨后假手術(shù)組機(jī)械性痛閾值逐漸回升至正常,而造模各組繼續(xù)降低,造模14天之后,模型組機(jī)械性痛閾值降低至9以下并逐漸趨于穩(wěn)定。造模第21、28天,益腎骨康方各組及陽(yáng)性藥組大鼠機(jī)械性痛閾值高于模型組(p0.05),且中劑量組與鹽酸曲馬多陽(yáng)性藥組比較無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);在熱痛閾值方面,造模后第4天各組大鼠熱痛閾值略有下降,之后假手術(shù)組熱痛閾值逐漸恢復(fù)至正常,而造模各組熱痛閾值繼續(xù)降低。造模后第10天開始,造模各組大鼠熱痛閾值顯著低于假手術(shù)組(p0.05),造模第14天之后,模型組大鼠熱痛閾值穩(wěn)定在5以下;造模后第21天及28天,中劑量組、陽(yáng)性藥組大鼠熱痛閾值顯著高于模型組(p0.05),且中劑量組和鹽酸曲馬多陽(yáng)性藥組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05);雙后肢負(fù)重差方面,各組大鼠在造模后第4天雙后肢負(fù)重差值較造模前略增大,10天后假手術(shù)組雙后肢負(fù)重差值逐漸恢復(fù)正常,而造模各組負(fù)重差值逐漸增大。造模后第7天開始,造模各組大鼠后肢負(fù)重差高于假手術(shù)組(p0.05);造模后第21、28天,益腎骨康方各組及鹽酸曲馬多陽(yáng)性藥組負(fù)重差均小于模型組(p0.05);造模后第21天,中劑量、高劑量組負(fù)重差值顯著低于鹽酸曲馬多陽(yáng)性藥組(p0.05),造模后第28天,益腎骨康方各組均小于鹽酸曲馬多陽(yáng)性藥組(p0.05);X線及HE染色結(jié)果可見,模型組大鼠第14天術(shù)肢脛骨X線檢查可見骨質(zhì)破壞,并隨時(shí)間呈進(jìn)行性加重。各組大鼠脛骨HE染色可見模型組及陽(yáng)性藥組骨組織破壞嚴(yán)重,益腎骨康方各組較模型組及陽(yáng)性藥組輕,其中中劑量組骨破壞最輕。2.益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠脊髓背角p38MAPK信號(hào)通路及相關(guān)炎癥分子的影響:RT-PCR結(jié)果顯示,模型組大鼠脊髓背角p38MAPK、TNF-α、COX-2、IL-1βmRNA含量顯著高于假手術(shù)組(p0.05),益腎骨康方中劑量組、高劑量組可顯著降低骨癌痛模型大鼠脊髓背角p38MAPK、TNF-α、COX-2mRNA含量(p0.05),益腎骨康方各組均顯著降低IL-1βmRNA含量(p0.05);Western blot結(jié)果顯示,模型組大鼠p38MAPK、p-p38MAPK蛋白含量均顯著高于假手術(shù)組(p0.05),益腎骨康方中劑量、高劑量組可顯著降低骨癌痛模型大鼠脊髓p38MAPK蛋白含量(p0.05),益腎骨康方各組均可顯著降低p-p38MAPK蛋白含量(p0.05)。免疫組化結(jié)果顯示,模型組大鼠脊髓背角p38MAPK蛋白表達(dá)強(qiáng)于假手術(shù)組(p0.05),益腎骨康方各組均可顯著下調(diào)大鼠脊髓背角p38MAPK蛋白表達(dá)(p0.05),其中中劑量效果最好。ELISA結(jié)果顯示,模型組大鼠外周血TNF-α、IL-6、PGE2、IL-1β、COX-2含量顯著高于假手術(shù)組(p0.05),益腎骨康方各組可顯著減低骨癌痛模型大鼠血清TNF-α、IL-6、PGE2含量(p0.05),中劑量組、高劑量組可顯著降低IL-1β、COX-2含量(p0.05)。3.益腎骨康方對(duì)骨癌痛模型大鼠OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路的影響:免疫組化結(jié)果顯示,模型組OPG蛋白表達(dá)低于假手術(shù)組(p0.05),RANK、RANKL蛋白高于假手術(shù)組(p0.05);與模型組比較,益腎骨康方各組均可顯著上調(diào)骨癌痛模型大鼠脛骨OPG蛋白表達(dá)(p0.05),下調(diào)RANKL表達(dá)(p0.05),中劑量組及高劑量組可顯著下調(diào)RANK表達(dá)(p0.05)。研究結(jié)論1.益腎骨康方顆粒制劑工藝路線明確,質(zhì)量控制符合2015年版《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定;2.益腎骨康方可有效抑制骨癌痛大鼠疼痛癥狀,減輕骨質(zhì)破壞,其中中劑量組效果最好;3.益腎骨康方可能通過(guò)調(diào)控p38MAPK信號(hào)通路及抑制相關(guān)炎癥分子達(dá)到抑制骨癌痛的作用;4.益腎骨康方可能通過(guò)調(diào)控OPG/RANK/RANKL信號(hào)通路,抑制破骨細(xì)胞活化,減輕骨質(zhì)破壞進(jìn)而減輕骨癌痛。
【圖文】：

邐Ｏｓｔｅｏｃｙｔｅｓ逡逑圖２溶骨性骨轉(zhuǎn)移和成骨性骨轉(zhuǎn)移的“惡性循環(huán)”示意圖逡逑圖２示：溶骨性骨轉(zhuǎn)移：一方面腫瘤細(xì)胞（以乳腺癌細(xì)胞為例）遷移至骨組逡逑織，分泌ＥＧＦ，邋ＯＳＦ，邋ＴＮＦｓ及活化素Ａ等破骨細(xì)胞刺激因子；腫瘤細(xì)胞還可以逡逑分泌ＲＡＮＫＬ，邋Ｍ－ＣＳＦ，邋ＩＬ－１，邋ＩＬ－６，邋ＩＬ－１１等破骨細(xì)胞分化因子，促進(jìn)破骨前體逡逑細(xì)胞向破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化；另一方面，發(fā)生骨吸收時(shí)，骨甚質(zhì)釋放大量的生長(zhǎng)因子如逡逑ＴＧＦ－ｐ，邋１ＧＦ－１，邋ＢＭＰｓ，邋ＰＤＧＦ等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，骨細(xì)胞在此過(guò)程逡逑中可以分泌大量的Ｓ０ＳＴ邋（尤其是多發(fā)性骨髓瘤）抑制成骨細(xì)胞活性及逡逑Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ蛋白表達(dá)。成背性甘轉(zhuǎn)移：一方＿ｌｉｌｆ腫瘤細(xì)胞（以前列腺癌細(xì)胞為例）逡逑遷移至骨組織，分泌邋ＴＮＦ－ａ，ＩＧＦ－ｌ，邋ＷＮＴ１，邋ＷＮＴ３Ａ，邋ＥＴ－１，邋ＢＭＰｓ，邋ＰＴＨｒＰ逡逑以及腎卜＿腺髓質(zhì)素等成骨細(xì)胞刺激因子，增加成骨細(xì)胞分化及活化；成骨細(xì)胞激逡逑活后培力［１ＲＡＮＫＬ，邋Ｍ－ＣＳＦ的表達(dá)，啟動(dòng)成骨細(xì)胞介導(dǎo)破骨細(xì)胞活化，進(jìn)入骨吸逡逑收過(guò)程。另一方面成骨細(xì)胞可以分泌大量的ＧＦｓ

邐Ｏｓｔｅｏｃｙｔｅｓ逡逑圖３骨癌痛的分子機(jī)制圖逡逑圖３示：由于低氧及其他因素，腫瘤細(xì)胞在骨髓微環(huán)境中的糖酵解代謝增強(qiáng)，為逡逑維持胞內(nèi)ＰＨ穩(wěn)定，向周圍環(huán)境釋放大量的乳酸及Ｈ＇腫瘤細(xì)胞還可以促進(jìn)破骨逡逑細(xì)胞分化及活化，破骨細(xì)胞以空泡－ＡＴＰ酶形式將Ｈ＋釋放到溶解的骨間隙內(nèi)。由逡逑于破骨細(xì)胞不正確的凋亡，Ｈ＋被釋放到骨髓微環(huán)境中。Ｈ＋可瞬間激活起神經(jīng)元逡逑上的酸感離子通道３（ａｃｉｄ邋ｓｅｎｓｉｎｇ邋ｉｏｎ邋ｃｈａｎｎｅｌｓ邋－３，邋ＡＳＩＣ－３），辣椒素受體ｌ（ＴＲＰＶ－ｌ）逡逑等，引起疼痛反應(yīng)。腫瘤引起微骨折時(shí)，一般認(rèn)為骨細(xì)胞可通過(guò)釋放Ｈ＋直接刺逡逑激痛覺感受器引起痛覺。腫瘤細(xì)胞可以分泌許多細(xì)胞因子來(lái)激活痛覺感受器。如逡逑ＮＧＦ可以與神經(jīng)元上的ＴｒｋＡ－ｐ７５受體結(jié)合。腫瘤細(xì)胞還可以通過(guò)ＩＬ－１（３、ＭＣＰ－１逡逑激活神經(jīng)元上ＡＳＩＣ－３、ＴＲＰＶ－１通道，并可以激活和趨化巨噬細(xì)胞。巨V 細(xì)胞可逡逑以通過(guò)自分泌進(jìn)一步釋放ＩＬ－１（３、ＭＣＰ－］、ＴＮＦ－ａ，引起組織細(xì)胞凋亡。由于免疫逡逑應(yīng)答增強(qiáng)、活性氧生成、腫瘤釋放細(xì)胞毒等多種因素
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R285

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10 劉磊;MCP-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在胃癌痛嗎啡耐受大鼠中的作用及可能機(jī)制[D];山東大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 柴玲;耳穴壓豆法治療輕度癌痛實(shí)施方案構(gòu)建及效果評(píng)價(jià)[D];杭州師范大學(xué);2019年

2 王委;基于RNAseq技術(shù)的骨癌痛大鼠外周痛覺敏化機(jī)制的研究[D];上海交通大學(xué);2017年

3 賈賢凱;內(nèi)皮素在卵巢癌癌痛傳導(dǎo)中的作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2018年

4 朱彭;抑瘤鎮(zhèn)痛解郁方治療中度癌痛相關(guān)肝郁氣結(jié)型抑郁的初步臨床療效觀察[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2018年

5 華佳;帕瑞昔布鈉對(duì)轉(zhuǎn)移性皮膚癌痛小鼠模型ASIC3表達(dá)和作用的影響[D];江蘇大學(xué);2018年

6 蘇穎穎;延續(xù)性護(hù)理在癌痛管理中的應(yīng)用研究[D];山東大學(xué);2018年

7 朱春燕;MCP-1/CCR2增強(qiáng)脊髓NMDA受體活性參與大鼠骨癌痛及其機(jī)制研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2018年

8 劉赫琪;骨癌痛大鼠鞘內(nèi)應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛對(duì)MOR表達(dá)水平的影響[D];北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所;2018年

9 董慧;規(guī)范化癌痛治療對(duì)食管癌患者生活質(zhì)量和生存影響的研究[D];廈門大學(xué);2017年

10 梁櫻;脊髓水平CaMKⅡ介導(dǎo)的KIF17/NR2B轉(zhuǎn)運(yùn)通路在小鼠骨癌痛形成中的作用[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

本文編號(hào)：2590670