【摘要】：目的:本研究在文獻研究梳理糖尿病腎病的流行病學、致病風險因素、病理學特征及病理轉歸、治療方法等基礎上,采用臨床與基礎實驗研究相結合的方式對中藥復方治療糖尿病腎病的療效及機制進行深入研究。基礎實驗研究觀察加味建瓴湯及加味金匱腎氣丸對鏈脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)誘導的小鼠糖尿病腎病模型的血糖、尿蛋白、腎臟肥大指數(shù)、炎性因子、腎臟組織病理學、尿激素型纖溶酶原激活物、轉化生長因子-β1和PI_3K-PKB/Akt通路的負調(diào)節(jié)酶PTEN的影響,探討中藥復方防治糖尿病腎病的療效和作用機制;臨床研究觀察評價加味金匱腎氣丸治療糖尿病腎病的臨床療效及安全性。材料與方法:1.STZ糖尿病腎病小鼠模型實驗:C57BL雄性小鼠45只,自5周齡開始飼養(yǎng)高能飼料3周,當老鼠年齡達8周齡開始實驗,隨機抽取9只為正常對照組,不做任何處置,余下36只采用STZ誘導進行糖尿病腎病小鼠造模,造模成功后隨機分成四組,每組9只,DC組作為模型組,僅造模不給處置;CM1組為中藥治療1組,給予加味建瓴湯治療;CM2組為中藥治療2組,給予加味金匱腎氣丸治療;ACEI組為西藥對照組,給予captopril治療。在造模前0周、造模后第2周及第4周,分別測量小鼠的體重、血糖。造模后的第4周加測尿總蛋白、尿肌酐等生化數(shù)值。造模后第4周對小鼠進行二氧化碳昏迷方式處死,摘取腎臟測量腎重,計算腎臟肥大指數(shù);腎臟組織切片做免疫組織化學染色,染色對象包括和細胞外基質增生相關的細胞因子TGF-β1、炎癥因子IL-6、與血栓溶解系統(tǒng)相關的尿激素型纖溶酶原激活物(uPA)、以及負性調(diào)控Akt/PKB信號通道的PTEN等蛋白的表達,通過比較模型組與空白對照組以及兩組中藥與西藥陽性對照組,觀察腎組織病理的變化及上述指標在腎組織中的蛋白表達。2.臨床試驗:收集從2014年9月-2016年9月,來臺灣育生中醫(yī)診所及合作醫(yī)院之腎臟科門診或住院的糖尿病腎病患者,納入中醫(yī)辨證為脾腎陽虛、痰濕內(nèi)阻的糖尿病患者,且糖尿病腎病在Mogensen診斷標準為第三期或第四期。進入實驗的患者在原本治療方案的基礎上,需服用加味金匱腎氣丸12周的療程,觀察并記錄患者治療前后的癥狀、血糖、糖化血紅蛋白、血肌酐、尿肌酐、尿微量白蛋白、肝功能(包括AST,ALT)等數(shù)據(jù)的變化。結果:1.STZ糖尿病腎病小鼠模型實驗:和未經(jīng)治療的糖尿病小鼠相比,使用中藥加味金匱腎氣丸治療,對于小鼠血糖值的影響不顯著,但可以明顯減少尿總蛋白排泄量以及尿總蛋白/肌酐比值(urinaryprotein/creatinine ratio,UPCR),亦可以改善小鼠的腎臟肥大指數(shù)。此結果和使用ACEI治療的西藥對照組結果是類似的。使用加味建瓴湯治療的的小鼠,可以降低小鼠的血糖值、減少尿總蛋白排泄量以及改善腎臟肥大指數(shù),但在尿總蛋白/肌酐比值則沒有顯著差異。腎臟重量和腎臟肥大指數(shù)上,中藥兩組間及與ACEI組間無明顯差異。相較于DC組,CM1組、CM2組及ACEI組腎組織TGF-β1蛋白表達下降,uPA蛋白表達增強,但在腎組織IL-6蛋白表達及PTEN蛋白表達,各組之間則沒有顯著差異。2.臨床試驗:本研究共納入患者38例,其中11例為男性,27例為女性。所有患者使用加味金匱腎氣丸治療12周,血糖治療前水平(164.92±46.61)mg/dL,治療后水平(155.08±42.69)mg/dL,差異具有統(tǒng)計學意義;治療前血肌酐水平(1.34±0.56)mg/dL,治療后水平(1.28±0.59)mg/dL,差異具有統(tǒng)計學意義;治療前尿白蛋白水平(15.01±12.87)mg/dL,治療后水平(13.25±12.65)mg/dL,差異具有統(tǒng)計學意義;中醫(yī)證候評分治療前分數(shù)(30.79±8.71),治療后分數(shù)(20.05±6.55),差異具有統(tǒng)計學意義;生活質量治療前分數(shù)(70.82±17.74),治療后分數(shù)(61.79±13.08),差異具有統(tǒng)計學意義。中醫(yī)證候療效判定的總有效率68.42%,肌酐清除率和腎小球濾過率的總有效率為55.26%。結論:1.STZ糖尿病腎病小鼠模型實驗:加味建瓴湯可以降低STZ誘導的糖尿病腎病小鼠的血糖值和腎臟肥大指數(shù),減少尿總蛋白排泄量,減輕腎臟病理損害。加味金匱腎氣丸可以明顯減少STZ誘導的糖尿病腎病小鼠尿總蛋白排泄量以及UPCR,同時可以改善小鼠的腎臟肥大指數(shù),減輕腎臟病理損害,其保護腎臟的機制和血糖改善無關。加味建瓴湯、加味金匱腎氣丸和西藥captopril三組藥物,都可以顯著改善STZ誘導的糖尿病腎病小鼠之尿總蛋白排泄量和腎臟肥大指數(shù),減輕腎臟病理損害,其機制與降低腎組織TGF-β1表達、增強uPA蛋白表達相關,與腎組織IL-6及PTEN蛋白表達無關。2.臨床試驗:以溫補脾腎、去濕化痰為主的加味金匱腎氣丸,能改善脾腎陽虛兼痰濕內(nèi)阻型糖尿病腎病患者的臨床癥狀,降低空腹血糖值,改善腎功能和生活質量,治療期間沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應,肝功能亦維持正常,說明加味金匱腎氣丸治療糖尿病腎病是一種安全可靠的藥物。
【圖文】：

圖 1-1 體重逐周記錄(g)表 1-2 各組體重變化量結果(g)組別 n 第 2 周-0 周 第 4 周-0 周NC 組 9 2.06±1.38 4.31±2.14DC 組 8 1.44±1.13 2.15±1.17*CM1 組 9 0.94±1.71 2.49±1.62CM2 組 8 1.11±1.13 2.83±1.65ACEI 組 8 1.04±1.01 2.03±0.73*5 組變異數(shù)分析(P 值)0.388 0.029：與 NC 組組間比較，，*P<0.05

圖 1-2 體重變化(g)2 各組血糖的變化糖尿病臨床上以高血糖為特征，各組小鼠空腹血糖值記錄圖表如下表 2-1、圖2-1所示，在造模后的第 2 周和第 4

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