本文關(guān)鍵詞：芐醚類非小細胞肺癌EGFR抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：非小細胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%,其患者五年生存率低于20%,嚴重威脅著人類的健康。據(jù)研究,50%-80%的NSCLC的病人的EGFR都過表達,從而引起癌變。已經(jīng)應(yīng)用于臨床的第一代EGFR抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等,它們對于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功,非小細胞肺癌患者五年生存率提高,使無進展生存期延長約一年左右。同時,與化療藥相比,它們的優(yōu)勢在于不會產(chǎn)生骨髓抑制,惡心和神經(jīng)毒性等副作用;但它們在單獨治療時藥效較低,且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用,而且在使用一年后,患者對藥物出現(xiàn)耐藥性。第二代抑制劑如阿法替尼、達可替尼,它們優(yōu)于第一代的特征在于對EGFR的識別性增加,可以辨別腫瘤細胞和正常細胞,這樣副作用就會減少;但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差,造成藥物臨床耐受劑量較低,在其最大耐受劑量(MTD)下,藥物無法在體內(nèi)達到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效�，F(xiàn)在推出的第三代EGFR抗體藥物不可逆地抑制了EGFR基因位點T790M,正是該位點的突變導(dǎo)致了耐藥性問題的產(chǎn)生。第三代EGFR抗體藥物無論在活性上還是耐藥性問題上都明顯優(yōu)于第二代,并且對于體內(nèi)正常的EGFR無活性,這樣就避免了毒性劑量限制,在治療非小細胞肺癌中起著相當重要的作用。為了得到具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全新結(jié)構(gòu)的第三代酪氨酸激酶抑制劑,我們以CO-1686和AZD-9291為先導(dǎo)化合物,通過構(gòu)效關(guān)系的研究和文獻調(diào)研,根據(jù)生物電子等排原理和拼合原理,設(shè)計并合成了一系列的化合物。以CO-1686為先導(dǎo)化合物設(shè)計的化合物以嘧啶環(huán)為核心骨架,將嘧啶環(huán)4位鏈接的丙烯酰胺修改為芐醚類丙烯酰胺,含有芐醚類化合物與ATP的競爭試驗中,由于存在與蛋白半胱氨酸位點形成不可逆邁克爾加成反應(yīng),對激酶都體現(xiàn)出較高的抑制活性,于是我們以此為出發(fā)點對嘧啶的5位三氟甲基及的2位鏈接基團進行優(yōu)化修飾,進一步提高對激酶的抑制活性。于是以AZD-9291為先導(dǎo)化合物設(shè)計化合物也將AZD-9291的4位引入芐醚基團,2位保持不變,對嘧啶環(huán)進行優(yōu)化修飾,從而提高其對激酶的抑制活性和選擇性。本課題采用簡潔的合成路線,設(shè)計并合成10個芐醚類化合物。所有目標化合物經(jīng)過質(zhì)譜、核磁共振氫譜確定了目標化合物結(jié)構(gòu)。目標化合物的生物活性測試,使用Kinase-Glo Plus luminescence kinase assay kit(Promega)。它通過定量分析激酶促反應(yīng)后殘留ATP含量來檢測激酶活性。測試中的熒光信號與現(xiàn)有ATP含量相關(guān),以CO-1686和AZD-9291作為對照藥,對10個目標化合物進行激酶抑制活性的測定。初步活性測試結(jié)果顯示,這些化合物大部分對同時含有L858R及T790M位點突變的EGFR受體表現(xiàn)出了很高的活性,其中有的活性要優(yōu)于基礎(chǔ)藥物,初步具有可以接受藥物的性質(zhì),可以作為先導(dǎo)化合物進行進一步研究。
【關(guān)鍵詞】：非小細胞肺癌 酪氨酸激酶 非可逆EGFR抑制劑 生物活性
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R91
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 第一章 緒論9-18
• 1.1 表皮生長因子受體（EGFR）9-11
• 1.2 EGFR的致癌機制11-13
• 1.3 EGFR小分子抑制劑種類13-18
• 1.3.1 可逆型EGFR抑制劑13-15
• 1.3.2 非可逆型EGFR抑制劑15-18
• 第二章 目標化合物的設(shè)計和合成18-38
• 2.1 非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計18-23
• 2.1.1 設(shè)計背景18-19
• 2.1.2 目標化合物的設(shè)計和合成路線19-23
• 2.2 目標化合物的合成步驟23-38
• 2.2.1 A類化合物的合成23-34
• 2.2.2 B類化合物的合成34-38
• 第三章 目標化合物的活性研究38-40
• 3.1 EGFR酪氨酸激酶抑制活性測試方法38
• 3.2 活性測試結(jié)果38-40
• 第四章 實驗總結(jié)與展望40-41
• 參考文獻41-44
• 附圖44-54
• 致謝54-55

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 董喜鳳;宋強;;表皮生長因子受體酪氨酸激酶突變對于非小細胞肺癌療效影響的研究進展[J];中國肺癌雜志;2009年12期

2 武曉楠;;表皮生長因子受體基因在多種腫瘤中的突變情況及臨床意義[J];中國全科醫(yī)學(xué);2008年13期

  本文關(guān)鍵詞：芐醚類非小細胞肺癌EGFR抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：462361