本文關(guān)鍵詞：芐醚類非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的80%,其患者五年生存率低于20%,嚴(yán)重威脅著人類的健康。據(jù)研究,50%-80%的NSCLC的病人的EGFR都過表達(dá),從而引起癌變。已經(jīng)應(yīng)用于臨床的第一代EGFR抑制劑如吉非替尼、厄洛替尼等,它們對于NSCLC肺癌的治療取得了很大的成功,非小細(xì)胞肺癌患者五年生存率提高,使無進(jìn)展生存期延長約一年左右。同時,與化療藥相比,它們的優(yōu)勢在于不會產(chǎn)生骨髓抑制,惡心和神經(jīng)毒性等副作用;但它們在單獨(dú)治療時藥效較低,且有非常明顯的皮疹和腹瀉等副作用,而且在使用一年后,患者對藥物出現(xiàn)耐藥性。第二代抑制劑如阿法替尼、達(dá)可替尼,它們優(yōu)于第一代的特征在于對EGFR的識別性增加,可以辨別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞,這樣副作用就會減少;但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差,造成藥物臨床耐受劑量較低,在其最大耐受劑量(MTD)下,藥物無法在體內(nèi)達(dá)到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效�，F(xiàn)在推出的第三代EGFR抗體藥物不可逆地抑制了EGFR基因位點T790M,正是該位點的突變導(dǎo)致了耐藥性問題的產(chǎn)生。第三代EGFR抗體藥物無論在活性上還是耐藥性問題上都明顯優(yōu)于第二代,并且對于體內(nèi)正常的EGFR無活性,這樣就避免了毒性劑量限制,在治療非小細(xì)胞肺癌中起著相當(dāng)重要的作用。為了得到具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全新結(jié)構(gòu)的第三代酪氨酸激酶抑制劑,我們以CO-1686和AZD-9291為先導(dǎo)化合物,通過構(gòu)效關(guān)系的研究和文獻(xiàn)調(diào)研,根據(jù)生物電子等排原理和拼合原理,設(shè)計并合成了一系列的化合物。以CO-1686為先導(dǎo)化合物設(shè)計的化合物以嘧啶環(huán)為核心骨架,將嘧啶環(huán)4位鏈接的丙烯酰胺修改為芐醚類丙烯酰胺,含有芐醚類化合物與ATP的競爭試驗中,由于存在與蛋白半胱氨酸位點形成不可逆邁克爾加成反應(yīng),對激酶都體現(xiàn)出較高的抑制活性,于是我們以此為出發(fā)點對嘧啶的5位三氟甲基及的2位鏈接基團(tuán)進(jìn)行優(yōu)化修飾,進(jìn)一步提高對激酶的抑制活性。于是以AZD-9291為先導(dǎo)化合物設(shè)計化合物也將AZD-9291的4位引入芐醚基團(tuán),2位保持不變,對嘧啶環(huán)進(jìn)行優(yōu)化修飾,從而提高其對激酶的抑制活性和選擇性。本課題采用簡潔的合成路線,設(shè)計并合成10個芐醚類化合物。所有目標(biāo)化合物經(jīng)過質(zhì)譜、核磁共振氫譜確定了目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。目標(biāo)化合物的生物活性測試,使用Kinase-Glo Plus luminescence kinase assay kit(Promega)。它通過定量分析激酶促反應(yīng)后殘留ATP含量來檢測激酶活性。測試中的熒光信號與現(xiàn)有ATP含量相關(guān),以CO-1686和AZD-9291作為對照藥,對10個目標(biāo)化合物進(jìn)行激酶抑制活性的測定。初步活性測試結(jié)果顯示,這些化合物大部分對同時含有L858R及T790M位點突變的EGFR受體表現(xiàn)出了很高的活性,其中有的活性要優(yōu)于基礎(chǔ)藥物,初步具有可以接受藥物的性質(zhì),可以作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行進(jìn)一步研究。
【關(guān)鍵詞】：非小細(xì)胞肺癌 酪氨酸激酶 非可逆EGFR抑制劑 生物活性
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R91
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-9
• 第一章 緒論9-18
• 1.1 表皮生長因子受體（EGFR）9-11
• 1.2 EGFR的致癌機(jī)制11-13
• 1.3 EGFR小分子抑制劑種類13-18
• 1.3.1 可逆型EGFR抑制劑13-15
• 1.3.2 非可逆型EGFR抑制劑15-18
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計和合成18-38
• 2.1 非可逆EGFR抑制劑的設(shè)計18-23
• 2.1.1 設(shè)計背景18-19
• 2.1.2 目標(biāo)化合物的設(shè)計和合成路線19-23
• 2.2 目標(biāo)化合物的合成步驟23-38
• 2.2.1 A類化合物的合成23-34
• 2.2.2 B類化合物的合成34-38
• 第三章 目標(biāo)化合物的活性研究38-40
• 3.1 EGFR酪氨酸激酶抑制活性測試方法38
• 3.2 活性測試結(jié)果38-40
• 第四章 實驗總結(jié)與展望40-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 附圖44-54
• 致謝54-55

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 董喜鳳;宋強(qiáng);;表皮生長因子受體酪氨酸激酶突變對于非小細(xì)胞肺癌療效影響的研究進(jìn)展[J];中國肺癌雜志;2009年12期

2 武曉楠;;表皮生長因子受體基因在多種腫瘤中的突變情況及臨床意義[J];中國全科醫(yī)學(xué);2008年13期

  本文關(guān)鍵詞：芐醚類非小細(xì)胞肺癌EGFR抑制劑的設(shè)計、合成及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：462361