本文關(guān)鍵詞：依折麥布的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：依折麥布(Ezetimibe)，又稱為益適純(EZETROL)。它是由先靈葆雅和默克公司合作研發(fā)的降血脂藥物，是一種新型藥物，目前國內(nèi)沒有生產(chǎn)廠家。該藥作用機(jī)制獨(dú)特，相對其他降血脂藥物副作用小，既可以單用也可以與他汀類藥聯(lián)和使用，市場前景好。 依折麥布有三個手性碳原子，理論上應(yīng)該存在8種異構(gòu)體，合成比較困難。目前國內(nèi)外合成的依折麥布主要有四條路線，且這些路線普遍存在有較長的反應(yīng)步驟、嚴(yán)格的反應(yīng)條件、較低的收率以及較高的成本。為了簡化路線、提高收率、降低成本，本文對其中以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸為起始原料的路線進(jìn)行改進(jìn)，改為以4-溴丁酸乙酯為起始原料，經(jīng)Wittig反應(yīng)得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸，后經(jīng)酰氯化、酰胺化、縮合、環(huán)合、Waker-Tsuji氧化、CBS還原、催化氫化反應(yīng)合成了依折麥布。該方法中間體更穩(wěn)定，易分離，，避免了柱色譜分離。優(yōu)化后的總收率由以前的22.5%增加到了26.3%。用手性HPLC分析了CBS還原后的關(guān)鍵中間體及其異構(gòu)體的純度并培養(yǎng)了這兩個化合物的單晶，然后對其做了單晶衍射等的結(jié)構(gòu)確證。 最終產(chǎn)品依折麥布經(jīng)紅外、核磁、質(zhì)譜、單晶衍射等確定了其結(jié)構(gòu)，且純度達(dá)到99.6%，符合原料藥的要求。
【關(guān)鍵詞】：依折麥布 合成 工藝優(yōu)化 手性HPLC
【學(xué)位授予單位】：天津理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-9
• 第一章 文獻(xiàn)綜述9-14
• 1.1 降血脂藥類概述9-11
• 1.2 依折麥布概述11-14
• 1.2.1 依折麥布的作用機(jī)制12
• 1.2.2 依折麥布的藥理作用12-13
• 1.2.3 依折麥布的藥代動力學(xué)13
• 1.2.4 依折麥布的臨床應(yīng)用13-14
• 第二章 研究方案14-20
• 2.1 依折麥布的合成進(jìn)展14-18
• 2.2 依折麥布的合成路線選擇18
• 2.3 本文研究任務(wù)18-20
• 第三章 實(shí)驗(yàn)部分20-27
• 3.1 實(shí)驗(yàn)儀器、設(shè)備及試劑20-22
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備20
• 3.1.2 主要試劑及原料20-22
• 3.2 實(shí)驗(yàn)操作22-27
• 3.2.1 化合物 31 的合成22
• 3.2.2 化合物 32 的合成22-23
• 3.2.3 化合物 33 的合成23
• 3.2.4 化合物 34 的合成23-24
• 3.2.5 化合物 35 的合成24
• 3.2.6 化合物 17 的合成24-25
• 3.2.7 化合物 18 的合成25
• 3.2.8 化合物依折麥布 1 的合成25-27
• 第四章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論27-48
• 4.1 合成化合物 31 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論27-29
• 4.1.1 反應(yīng)時間對收率的影響27-28
• 4.1.2 物料比對反應(yīng)的影響28-29
• 4.2 合成化合物 33 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論29-30
• 4.3 合成化合物 34 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論30-31
• 4.3.1 反應(yīng)溫度對合成化合物 34 的影響30-31
• 4.3.2 反應(yīng)物料比對合成化合物 34 的影響31
• 4.4 合成化合物 35 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論31-32
• 4.4.1 反應(yīng)溫度對合成化合物 35 的影響32
• 4.4.2 催化劑的量對合成化合物 35 的影響32
• 4.5 合成化合物 17 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論32-33
• 4.6 合成化合物 18 的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論33-39
• 4.6.1 反應(yīng)溫度對合成化合物 18 的影響34
• 4.6.2 溶劑對合成化合物 18 的影響34-35
• 4.6.3 催化劑用量對合成化合物 18 的影響35
• 4.6.4 還原劑用量對合成化合物 18 的影響35-36
• 4.6.5 加料順序?qū)铣苫衔?18 的影響36-37
• 4.6.6 化合物 18 的單晶的培養(yǎng)37-38
• 4.6.7 化合物 18 '的合成38-39
• 4.7 合成依折麥布的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論39-47
• 4.7.1 依折麥布的重結(jié)晶40-41
• 4.7.2 依折麥布的雜質(zhì)分析41
• 4.7.3 依折麥布單晶的培養(yǎng)41-42
• 4.7.4 依折麥布的結(jié)構(gòu)表征42-47
• 4.8 合成依折麥布其他異構(gòu)體的探索性實(shí)驗(yàn)47-48
• 第五章 結(jié)論48-50
• 5.1 本文研究內(nèi)容48
• 5.2 展望48-50
• 參考文獻(xiàn)50-52
• 發(fā)表論文和科研情況說明52-53
• 致謝53-54
• 附錄54-64

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