本文關(guān)鍵詞：7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿棕櫚酸酯長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN38),是一種具有較高抗腫瘤活性的生物堿,但SN38的溶解性很差且E內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定,這些因素大大限制了其臨床應(yīng)用。本課題擬將結(jié)構(gòu)修飾和長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái),通過(guò)對(duì)SN38結(jié)構(gòu)修飾,制備出SN38脂溶性前藥,并將其研制成長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,從而達(dá)到克服SN38本身缺陷及提高其抗腫瘤作用的效果。本研究通過(guò)SN38與棕櫚酰氯發(fā)生反應(yīng)生成7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿棕櫚酸酯,即SN38-PA,該反應(yīng)產(chǎn)率為98%,反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)質(zhì)譜和核磁共振氫譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)驗(yàn)證,結(jié)果表明成功合成SN38-PA。以0.1M的檸檬酸緩沖液與正辛醇分別作為水相和油相,采用搖瓶法測(cè)定SN38-PA的油水分配系數(shù),其油水分配系數(shù)為7.92。制劑學(xué)研究中,首先考察薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法及注入法制備SN38-PA脂質(zhì)體的區(qū)別,再經(jīng)過(guò)單因素考察和處方優(yōu)化,得最終處方工藝。采用薄膜分散法制備SN38-PA脂質(zhì)體,確定處方中磷脂和藥物比為12.5:1(W/W),磷脂和膽固醇比為2.5:1(W/W),DSPE-PEG2000含量為0.5%。結(jié)果表明優(yōu)選處方脂質(zhì)體的平均粒徑為80.13nm、平均Zeta電位為-33.53mv、平均包封率為99.11%。體外內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性研究表明,SN38-PA的內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)率明顯高于CPT-11,12h時(shí)其內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)率仍大于95%,而CPT-11的內(nèi)酯環(huán)閉環(huán)率僅為20%左右。分別對(duì)SN38-PA和CPT-11的體外血漿孵育SN38轉(zhuǎn)化進(jìn)行了研究,結(jié)果表明,SN38-PA在體外血漿中能快速降解,轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物SN38,至24h時(shí)SN38-PA的降解比例為98%,而CPT-11僅有12%發(fā)生降解。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明,SN38-PA比CPT-11具有更高的血藥濃度并能在體內(nèi)快速代謝,且能夠產(chǎn)生更多的活性代謝產(chǎn)物SN38。對(duì)兩者代謝產(chǎn)物SN38的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較,SN38-PA代謝產(chǎn)生SN38的AUC值是CPT-11代謝產(chǎn)生SN38的9.92倍(P0.001),其半衰期顯著長(zhǎng)于CPT-11代謝產(chǎn)生的SN38半衰期(P0.05),其清除率顯著低于CPT-11代謝產(chǎn)生的SN38(P0.001)。小鼠體內(nèi)組織分布學(xué)實(shí)驗(yàn)測(cè)定了SN38-PA、CPT-11及兩者代謝產(chǎn)物在小鼠各組織(心、肝、脾、肺、腎、直腸、腫瘤)中的藥物分布情況,SN38-PA比CPT-11代謝產(chǎn)生更多的SN38,其在各組織中的濃度和AUC值明顯高于CPT-11代謝出的SN38。小鼠體內(nèi)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明,在同等給藥劑量下SN38-PA脂質(zhì)體的抑瘤率幾乎為CPT-11注射液的1.61倍,同時(shí)低劑量SN38-PA脂質(zhì)體(8.03mg/kg)的抗腫瘤效果也明顯高于CPT-11注射液(15.88mg/kg)(P0.05)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)前后的動(dòng)物體重變化可以發(fā)現(xiàn),CPT-11注射液和SN38-PA脂質(zhì)體都存在一定的毒性。從腫瘤組織的病理切片可以看出,同等給藥劑量下SN38-PA脂質(zhì)體組的腫瘤組織細(xì)胞壞死程度要高于CPT-11注射液組。總的來(lái)說(shuō),SN38-PA脂質(zhì)體具有更高的抗腫瘤效果。
【關(guān)鍵詞】：SN38-PA 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 藥動(dòng)學(xué) 組織分布 藥效學(xué)
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R943;R96
【目錄】：

• 摘要9-11
• Abstract11-13
• 縮略詞表13-14
• 前言14-17
• 第一章 SN38-PA的合成和處方前研究17-29
• 第一節(jié) SN38-PA的合成和鑒定17-20
• 一、儀器與材料17
• （一）主要儀器17
• （二）主要材料及試劑17
• 二、實(shí)驗(yàn)方法17-18
• （一）SN38-PA的合成17-18
• （二）SN38-PA的鑒定18
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果18-19
• 四、分析與討論19
• 五、小結(jié)19-20
• 第二節(jié) 處方前研究20-29
• 一、儀器與材料20-21
• （一）主要儀器20
• （二）主要材料及試劑20-21
• 二、實(shí)驗(yàn)方法21-23
• （一）初始空白脂質(zhì)體樣品和載藥脂質(zhì)體樣品的制備21
• （二）SN38-PA檢測(cè)方法的建立21-22
• （三）SN38-PA的Log P值測(cè)定22
• （四）SN38-PA脂質(zhì)體包封率的測(cè)定22-23
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果23-27
• （一）SN38-PA檢測(cè)方法的建立23-26
• （二）SN38-PA的Log P值26-27
• （三）SN38-PA脂質(zhì)體包封率的測(cè)定27
• 四、分析與討論27-28
• 五、小結(jié)28-29
• 第二章 SN38-PA脂質(zhì)體制劑學(xué)研究29-42
• 一、儀器與材料29-30
• （一）主要儀器29
• （二）主要材料及試劑29-30
• 二、實(shí)驗(yàn)方法30-32
• （一）SN38-PA脂質(zhì)體制備方法的篩選30
• （二）單因素考察30-31
• （三）星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方31-32
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果32-41
• （一）不同方法制備SN38-PA脂質(zhì)體32
• （二）單因素考察結(jié)果32-35
• （三）星點(diǎn)設(shè)計(jì)優(yōu)化處方35-40
• （四）處方驗(yàn)證40-41
• 四、分析與討論41
• 五、小結(jié)41-42
• 第三章 SN38-PA脂質(zhì)體體外性質(zhì)研究42-59
• 第一節(jié) 體外內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性研究42-49
• 一、儀器與材料42-43
• （一） 主要儀器42
• （二） 主要材料及試劑42-43
• 二、實(shí)驗(yàn)方法43-44
• （一）溶液配制43
• （二）樣品的處理43
• （三）分析方法的建立43-44
• （四）實(shí)驗(yàn)方案44
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果44-48
• （一）分析方法44-47
• （二）體外內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性研究結(jié)果47-48
• 四、分析與討論48
• 五、小結(jié)48-49
• 第二節(jié) 體外血漿孵育SN38轉(zhuǎn)化研究49-56
• 一、儀器與材料49
• （一） 主要儀器49
• （二） 主要材料及試劑49
• 二、實(shí)驗(yàn)方法49-52
• （一）溶液配制49-50
• （二）空白血漿樣品的采集50
• （三）血漿樣品的處理50
• （四）血漿樣品分析方法的建立50-51
• （五）實(shí)驗(yàn)方案51-52
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果52-55
• （一）血漿樣品分析方法52-54
• （二）體外血漿孵育研究結(jié)果54-55
• 四、分析與討論55
• 五、小結(jié)55-56
• 第三節(jié) SN38-PA脂質(zhì)體體外抗腫瘤活性研究56-59
• 一、儀器與材料56-57
• （一） 主要儀器56
• （二） 主要材料及試劑56-57
• 二、實(shí)驗(yàn)方法57
• （一）鋪板57
• （二）加藥57
• （三）加CCK-857
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果57-58
• 四、分析與討論58
• 五、小結(jié)58-59
• 第四章 SN38-PA脂質(zhì)體體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和組織分布研究59-79
• 第一節(jié) SN38-PA脂質(zhì)體體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究59-69
• 一、儀器與材料59-60
• （一） 主要儀器59
• （二） 主要材料及試劑59-60
• 二、實(shí)驗(yàn)方法60-62
• （一）溶液配制60
• （二）血漿樣品的處理60
• （三）血漿樣品體內(nèi)分析方法的建立60-61
• （四）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)61-62
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果62-68
• （一）血漿樣品體內(nèi)分析方法62-66
• （二）藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果66-68
• 四、分析與討論68
• 五、小結(jié)68-69
• 第二節(jié) SN38-PA脂質(zhì)體體內(nèi)組織分布研究69-79
• 一、儀器與材料69-70
• （一） 主要儀器69
• （二） 主要材料及試劑69-70
• 二、實(shí)驗(yàn)方法70-72
• （一）腫瘤模型的建立70
• （二）溶液配制70
• （三）組織樣品的處理70
• （四）組織樣品分析方法的建立70-71
• （五）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)71-72
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果72-78
• （一）組織樣品分析方法的建立72-75
• （二）組織分布研究結(jié)果75-78
• 四、分析與討論78
• 五、小結(jié)78-79
• 第五章 SN38-PA脂質(zhì)體體內(nèi)藥效學(xué)研究79-83
• 一、儀器與材料79
• （一） 主要儀器79
• （二） 主要材料及試劑79
• 二、實(shí)驗(yàn)方法79-80
• 三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果80-82
• 四、分析與討論82
• 五、小結(jié)82-83
• 全文總結(jié)83-85
• 參考文獻(xiàn)85-89
• 文獻(xiàn)綜述 7-乙基 -10-羥基喜樹(shù)堿衍生物藥理學(xué)性質(zhì)研究進(jìn)展89-100
• 參考文獻(xiàn)97-100
• 在讀期間參加科研工作情況100-101
• 致謝101

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4 徐昕;潘衛(wèi)三;聶淑芳;祝林;奉建芳;;蟾毒提取物長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的生物學(xué)評(píng)價(jià)[A];2009全國(guó)中藥創(chuàng)新與研究論壇學(xué)術(shù)論文集[C];2009年

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1 常明露;NGR修飾的多西他賽pH敏感長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研究[D];山東大學(xué);2016年

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3 劉杰;阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

4 白叢林;依托泊苷長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的制備及藥學(xué)特性的研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2013年

5 張麗紅;丹參總酚酸長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的研究[D];四川大學(xué);2007年

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9 張樂(lè)樂(lè);羥基喜樹(shù)堿長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的研究[D];上海醫(yī)藥工業(yè)研究院;2005年

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