發(fā)布時間：2017-06-01 03:00

  本文關(guān)鍵詞：美羅列汀的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來,隨著人們生活方式的改變和生活質(zhì)量的提高,糖尿病的發(fā)病率逐年提高,對治療糖尿病藥物的研究也隨之深入。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑對于治療Ⅱ型糖尿病有較好的效果,美羅列汀是一種處于臨床研究階段的DPP-4抑制劑,臨床數(shù)據(jù)顯示對于糖尿病的治療有較好的安全性和有效性。本論文主要針對美羅列汀的合成工藝過程進(jìn)行研究,文獻(xiàn)報道的合成路線或者使用較長的步驟或者使用昂貴試劑,本研究考慮到工業(yè)化的可行性,最終以(±)-2-氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚-5-烯-3-酮(2)為起始原料,經(jīng)過氨基保護(hù)、還原、與1,2,4-三唑縮合、脫保護(hù)等七步反應(yīng),得到順式-3-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]環(huán)戊胺(8)后以N-對甲苯磺�；�-D-苯甘氨酸為拆分劑進(jìn)行拆分,與(2S,4S)-1-(2-氯乙�；�)-4-氟吡咯烷-2-甲腈(11)縮合得到終產(chǎn)物美羅列汀。在研究過程中對每步反應(yīng)的條件進(jìn)行優(yōu)化,考察了溶劑、反應(yīng)溫度、物料比等條件的影響,重點對拆分方法和拆分劑選擇進(jìn)行研究。經(jīng)過改進(jìn)后的工藝路線,合成方法簡便,易操作,反應(yīng)條件溫和,原料價廉易得,總收率達(dá)到13%,相比文獻(xiàn)收率提高。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過紅外光譜、核磁共振1H-NMR和13C-NMR圖譜得以確認(rèn)。
【關(guān)鍵詞】：美羅列汀 DPP-4抑制劑 合成 拆分
【學(xué)位授予單位】：河北科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 緒論10-18
• 1.1 糖尿病概述10
• 1.2 治療糖尿病的藥物10-13
• 1.2.1 胰島素分泌促進(jìn)劑10-11
• 1.2.2 胰島素增敏劑11-12
• 1.2.3 胰島素及其類似物12
• 1.2.4 α-葡萄糖苷酶抑制劑12
• 1.2.5 二肽基肽酶-4 抑制劑12-13
• 1.3 二肽基肽酶-4（DPP-4）的研究進(jìn)展13-15
• 1.3.1 DPP-4 作用機(jī)理13-14
• 1.3.2 DPP-4 結(jié)構(gòu)特點14
• 1.3.3 底物類似化合物14
• 1.3.4 腈基吡咯烷類化合物的研究進(jìn)展14-15
• 1.3.5 DPP-4 抑制劑的安全性15
• 1.4 美羅列汀簡介15-16
• 1.4.1 美羅列汀的理化性質(zhì)15
• 1.4.2 美羅列汀的研究進(jìn)展15-16
• 1.5 本課題研究的意義16
• 1.6 本章小結(jié)16-18
• 第2章 美羅列汀合成工藝路線的選擇18-22
• 2.1 文獻(xiàn)報道路線18-20
• 2.1.1 合成路線一18-19
• 2.1.2 合成路線二19-20
• 2.2 本課題采用的合成路線20-21
• 2.3 本章小結(jié)21-22
• 第3章 美羅列汀的合成工藝研究22-32
• 3.1 主要原料及儀器22-23
• 3.2 (±)2叔丁氧羰基2氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚5烯3酮 (3)的合成23-24
• 3.2.1 實驗過程23-24
• 3.2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征24
• 3.3 (±)3-叔丁氧羰基2氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷 3酮的合成24
• 3.3.1 實驗過程24
• 3.3.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征24
• 3.4 順式-[3-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成24-25
• 3.4.1 實驗過程24-25
• 3.4.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征25
• 3.5 順式3[(叔丁氧甲酰氨基)-環(huán)戊基]甲磺酰甲酯(6)的合成25-26
• 3.5.1 實驗過程25-26
• 3.5.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征26
• 3.6 順式3[(1H-1,2,4-三唑1基甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(7)的合成26
• 3.6.1 實驗過程26
• 3.6.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征26
• 3.7 順式3 [(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]環(huán)戊胺(8)的合成26-27
• 3.7.1 實驗過程26-27
• 3.7.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征27
• 3.8 (1R,3S)3[(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]環(huán)戊胺 [(-)-8] 的合成27-28
• 3.8.1 實驗過程27-28
• 3.8.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征28
• 3.9 對甲苯磺酰-D-苯甘氨酸的合成28
• 3.9.1 實驗過程28
• 3.10 (2S,4S)4氟2腈基吡咯對甲苯磺酸鹽(10)的合成28-29
• 3.10.1 實驗過程28-29
• 3.10.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征29
• 3.11 (2S,4S)1(2-氯乙�；�)4氟吡咯烷2甲腈(11)的合成29-30
• 3.11.1 實驗過程29
• 3.11.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征29-30
• 3.12 美羅列汀的合成30
• 3.12.1 實驗過程30
• 3.12.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征30
• 3.13 本章小結(jié)30-32
• 第4章 結(jié)果與討論32-46
• 4.1 (±)2叔丁氧羰基2氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚5烯3酮(3)的合成結(jié)果與討論32-33
• 4.1.1 溶劑的選擇對反應(yīng)的影響32
• 4.1.2 催化劑的量對反應(yīng)的影響32-33
• 4.1.3 三乙胺的量對反應(yīng)的影響33
• 4.2 (±)2-叔丁氧羰基2氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚烷 3酮的合成結(jié)果與討論33-34
• 4.2.1 催化劑Pd/C的量對反應(yīng)的影響33-34
• 4.2.2 催化劑的套用34
• 4.3 順式-[3-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成結(jié)果與討論34-35
• 4.3.1 硼氫化鈉的量對反應(yīng)的影響34-35
• 4.3.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響35
• 4.4 順式3[(叔丁氧甲酰氨基)-環(huán)戊基]甲磺酰甲酯(6)的合成結(jié)果與討論35-36
• 4.4.1 物料配比對反應(yīng)的影響35
• 4.4.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響35-36
• 4.5 順式3[(1H-1,2,4-三唑1基甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(7)的合成結(jié)果與討論36-37
• 4.5.1 堿的選擇對反應(yīng)的影響36-37
• 4.5.2 溶劑的選擇對反應(yīng)的影響37
• 4.5.3 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響37
• 4.6 順式3[(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]環(huán)戊胺(8)的合成結(jié)果與討論37-39
• 4.6.1 反應(yīng)條件的選擇37-38
• 4.6.2 反應(yīng)時間對收率的影響38
• 4.6.3 游離條件的考察38-39
• 4.7 (1R,3S)3[(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]環(huán)戊胺 [(-)-8]的合成結(jié)果與討論39-42
• 4.7.1 拆分劑的選擇39-40
• 4.7.2 拆分溶劑比例的選擇40
• 4.7.3 拆分劑的量對結(jié)果的影響40
• 4.7.4 析晶方式的選擇40
• 4.7.5 解離條件的影響重結(jié)晶溶劑的選擇40-41
• 4.7.6 重結(jié)晶溶劑的選擇41-42
• 4.8 （2S,4S)4氟2腈基吡咯對甲苯磺酸鹽(10)的合成結(jié)果與討論42
• 4.9 (2S,4S)1(2-氯乙�；�)4氟吡咯烷2甲腈(11)的合成結(jié)果與討論42-43
• 4.9.1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響42
• 4.9.2 物料比對反應(yīng)的影響42-43
• 4.10 美羅列汀(1)的合成結(jié)果與討論43-44
• 4.10.1 溶劑的選擇對反應(yīng)的影響43
• 4.10.2 反應(yīng)溫度對反應(yīng)時間的影響43
• 4.10.3 重結(jié)晶溶劑對收率的影響43-44
• 4.11 本章小結(jié)44-46
• 結(jié)論46-48
• 附錄48-64
• 參考文獻(xiàn)64-68
• 攻讀碩士學(xué)位期間所發(fā)表的論文68-70
• 致謝70

【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：美羅列汀的合成研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：411393