本文關(guān)鍵詞：基于藥物代謝動力學(xué)的橙汁與異煙肼相互作用研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:基于藥物代謝動力學(xué)方法,探討橙汁與抗結(jié)核藥異煙肼之間的食物-藥物相互作用。方法:1.采用HPLC與LC-MC系統(tǒng),建立大鼠血漿和肝組織中異煙肼及其代謝產(chǎn)物乙酰異煙肼、異煙酸濃度的檢測方法。2.SPF級雄性SD大鼠30只,隨機分為異煙肼組和橙汁+異煙肼組。異煙肼組給予異煙肼90 mg/kg后,分別于10、20、30、45、60、75、90、120、150、180 min,經(jīng)心尖取血0.2 m L;橙汁+異煙肼組給予異煙肼90 mg/kg后30 min給予橙汁20 m L/kg,分別于給予異煙肼后45、60、75、90、120、150、180 min,經(jīng)心尖取血。樣品通過HPLC分析,繪制異煙肼血漿藥物濃度-時間曲線。3.SPF級雄性SD大鼠60只隨機分為4組:空白組、橙汁組、橙汁+異煙肼組、異煙肼組。橙汁組每日于09:00和15:00給予橙汁;橙汁+異煙肼組每日于09:00給予異煙肼和橙汁,15:00給予橙汁;異煙肼組每日于09:00給予異煙肼;空白組給予相同體積蒸餾水,連續(xù)給藥30天,異煙肼劑量30 mg/kg,橙汁劑量20 m L/kg。最后一天給予一次異煙肼90 mg/kg,分別于10、20、30、45、60、75、90、120、150、180、210 min,經(jīng)心尖取血0.2 m L;采用LC-MS方法監(jiān)測各組異煙肼及其代謝產(chǎn)物乙酰異煙肼與異煙酸的血藥濃度。通過RT-PCR方法,檢測各組十二指腸與腎臟樣本中轉(zhuǎn)運體m RNA的表達,通過Western-blot方法,檢測各組肝臟樣本中異煙肼代謝相關(guān)蛋白的表達。4.SPF級雄性SD大鼠30只隨機分為4組:空白組、橙汁組、橙汁+異煙肼組、異煙肼組:橙汁組每日于09:00給予橙汁;橙汁+異煙肼組每日于09:00給予異煙肼,15:00給予橙汁;異煙肼組每日于09:00給予異煙肼;空白組給予相同體積蒸餾水,連續(xù)給予60、180天,異煙肼劑量30 mg/kg,橙汁劑量20 m L/kg。最后一天給予一次異煙肼90 mg/kg,分別于10、20、30、45、60、75、90、120、150、180 min,經(jīng)心尖取血0.2 m L;通過HPLC與LC-MS方法檢測異煙肼血漿藥物濃度及210 min肝臟組織中異煙肼、乙酰異煙肼、異煙酸濃度。通過RT-PCR方法,檢測各組十二指腸與腎臟樣本中轉(zhuǎn)運體m RNA的表達,通過Western-blot方法,檢測各組肝臟樣本中異煙肼代謝相關(guān)蛋白的表達。結(jié)果:1.建立了HPLC與LC-MC檢測方法,可以滿足檢測大鼠血漿和肝組織中異煙肼及其代謝產(chǎn)物乙酰異煙肼和異煙酸濃度變化的要求。2.一次性給予橙汁,發(fā)現(xiàn)橙汁可影響異煙肼血漿藥物濃度:異煙肼血藥濃度顯著降低。3.長期給予橙汁(30天)發(fā)現(xiàn)飲用橙汁可以引起異煙肼血漿藥-時曲線發(fā)生變化:異煙肼血漿藥物濃度顯著增加,同時監(jiān)測到代謝產(chǎn)物異煙酸的血漿濃度增加。進一步分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn),橙汁與異煙肼均可影響大鼠腸道外排轉(zhuǎn)運體與腎臟外排轉(zhuǎn)運體m RNA的表達:橙汁抑制腸道腸道外排轉(zhuǎn)運體BCRP、ATP8B1與腎臟外排轉(zhuǎn)運體MATE2-K m RNA的表達;異煙肼抑制腸道外排轉(zhuǎn)運體BCRP、ATP8B1 m RNA的表達,增加腎臟MRP4的表達。同時,橙汁可以使得肝臟中異煙肼代謝蛋白NAT2、FAAH1表達增加,異煙肼可引起異煙肼代謝蛋白FAAH1、CYP2E1、GST表達增加。4.進一步延長給藥(60天、180天);分別檢測60天與180天異煙肼血漿藥物濃度,表明橙汁可引起異煙肼血藥濃度發(fā)生改變:橙汁可引起異煙肼血藥濃度明顯增加;同時檢測180天各組肝臟中乙酰異煙肼與異煙酸濃度,發(fā)現(xiàn)肝臟中乙酰異煙肼與異煙酸濃度顯著增加。另外,分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn):橙汁抑制腸道外排轉(zhuǎn)運體BCRP、ATP8B1與腎臟外排轉(zhuǎn)運體MRP4、MATE2-K m RNA表達水平,并引起肝臟中NAT2、FAAH1、GLS2蛋白表達增加;長期服用異煙肼可誘導(dǎo)腎臟外排轉(zhuǎn)運體MRP4,抑制腸道外排轉(zhuǎn)運體BCRP、腎臟外排轉(zhuǎn)運體MATE2-K,引起肝臟中FAAH1、GLS2、CYP2E1、GST蛋白增加。結(jié)論:1.柑橘類果汁中的橙汁可影響異煙肼在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué):無論飲用時間長短,橙汁均可引起異煙肼血漿藥物濃度增加,并使其代謝加快。2.腸道外排轉(zhuǎn)運體BCRP、ATP8B1與腎臟外排轉(zhuǎn)運體MRP4、MATE2-K可能參與異煙肼在腸道和腎臟外排轉(zhuǎn)運;3.橙汁可抑制腸道外排轉(zhuǎn)運體BCRP、ATP8B1與腎臟外排轉(zhuǎn)運體MATE2-K的表達,長期飲用還可以抑制腎臟外排轉(zhuǎn)運體MRP4。
【關(guān)鍵詞】：食物-藥物相互作用 異煙肼 橙汁 藥物代謝動力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R965
【目錄】：

• 中英縮略詞對照表4-5
• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-9
• 前言9-10
• 材料與方法10-17
• 結(jié)果17-36
• 討論36-40
• 結(jié)論40-41
• 參考文獻41-46
• 綜述：柑橘類果汁與藥物的相互作用46-55
• 參考文獻51-55
• 致謝55-56
• 作者簡介56

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

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  本文關(guān)鍵詞：基于藥物代謝動力學(xué)的橙汁與異煙肼相互作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：396253