發(fā)布時(shí)間：2017-05-26 06:39

  本文關(guān)鍵詞：新型漢防己甲素的衍生物合成及活性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:漢防己甲素是從粉防己根中提取的一種生物堿,有多方面的藥理作用�；跐h防己甲素優(yōu)異的抗腫瘤活性,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,有希望合成出更多活性更好的抗腫瘤藥物。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶家族(PTKs)是控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化重要的物質(zhì),PTKs的活化是啟動(dòng)DNA合成和細(xì)胞增殖中多細(xì)胞反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào),因此通過(guò)抑制蛋白酪氨酸激酶的活性可以達(dá)到抗腫瘤的目的。本文首先對(duì)漢防己甲素進(jìn)行5位的選擇性溴代,得到中間體5-溴漢防己甲素,之后采用鈀催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)與一系列硼酸衍生物合成21(1-21)個(gè)新的化合物。采用CCK8法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行初步的活性篩選,之后采用MTT法對(duì)活性大于50%的化合物進(jìn)行復(fù)篩。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法測(cè)定了化合物對(duì)c-Met、ALK、FGFR1、RET、EGFR、ErbB2、KDR激酶的抑制率,以期為抗腫瘤藥物的研究提供參考。方法:1.本文以漢防己甲素為先導(dǎo)化合物,在酸性條件下反應(yīng)得到中間體5-溴漢防己甲素,之后在鈀催化劑的作用下與一系列硼酸衍生物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成21(1-21)個(gè)新的化合物。通過(guò)熔點(diǎn)測(cè)定、薄層色譜、ESI-MS、1HNMR、13CNMR對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。2.體外抗腫瘤活性試驗(yàn)首先采用CCK8法對(duì)目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性進(jìn)行初篩,抑制率大于50%的采用MTT法進(jìn)行復(fù)篩。以母體藥物漢防己甲素為陽(yáng)性藥物,考察了目標(biāo)化合物對(duì)A549(人肺癌細(xì)胞株)、HL60(人早幼粒白血病細(xì)胞株)的抑制活性,從中篩選出活性較好的化合物。3.采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法測(cè)定了化合物對(duì)c-Met、ALK、FGFR1、RET、EGFR、ErbB2、KDR激酶的抑制率。結(jié)果:1.合成了21個(gè)漢防己甲素衍生物,經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定,均為目標(biāo)化合物。2.體外抗腫瘤活性結(jié)果表明:化合物2、3、5-9、12-18濃度為10μM時(shí)對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞的抑制率均大于50%,對(duì)于HL60細(xì)胞,大多數(shù)篩選出的化合物的抑制率與母體藥物相當(dāng),對(duì)于A549細(xì)胞,上述化合物的抑制率均強(qiáng)于母體化合物。采用MTT法,對(duì)篩選出的化合物進(jìn)行活性復(fù)篩,結(jié)果表明,對(duì)于HL60細(xì)胞,化合物3、5、6、9、16和18的抗腫瘤活性均強(qiáng)于母體化合物,化合物3、5、6、9的抗腫瘤活性約為母體化合物的2倍;對(duì)于A549細(xì)胞,初篩出抑制率大于50%的大多數(shù)化合物的IC50值均小于母體化合物,且其中化合物6和化合物13的抗腫瘤活性約為母體化合物的3倍,化合物5約為母體化合物的2倍,說(shuō)明篩選出的化合物的抗腫瘤活性明顯增強(qiáng)。構(gòu)效關(guān)系分析得:化合物中引入芐氧基可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)HL60細(xì)胞的抗腫瘤活性和選擇性;雜環(huán)可能會(huì)增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性,與文獻(xiàn)報(bào)道相符;乙酰基在苯環(huán)的對(duì)位時(shí)可能有助于改善母體化合物的活性;烷氧基在苯環(huán)的對(duì)位時(shí),化合物的活性可能與烷氧鏈的長(zhǎng)度有關(guān),且鏈越短可能對(duì)A549細(xì)胞的選擇性和活性越強(qiáng)。3.酶活抑制試驗(yàn)表明:化合物6、16、17濃度為10μM時(shí)對(duì)FGFR1激酶有一定的抑制活性�；衔�6不但對(duì)兩種細(xì)胞的抑制活性均較強(qiáng),且對(duì)FGFR1激酶也有一定的抑制活性。結(jié)論:本文合成了21個(gè)新的漢防己甲素的衍生物,并對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。通過(guò)體外抗腫瘤活性篩選試驗(yàn)和酶活抑制試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物6不但對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞的抑制活性均較強(qiáng),且對(duì)FGFR1激酶也有一定的抑制活性,為進(jìn)一步的研究提供參考價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：漢防己甲素衍生物 Suzuki反應(yīng) 抗腫瘤活性 受體酪氨酸激酶抑制劑
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-12
• 第一部分 漢防己甲素衍生物的合成12-28
• 1.1 實(shí)驗(yàn)試劑12
• 1.2 實(shí)驗(yàn)儀器12
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法12-23
• 1.4 結(jié)果與討論23-27
• 1.5 結(jié)論27-28
• 第二部分 目標(biāo)化合物的體外抗腫瘤活性篩選28-32
• 1.1 實(shí)驗(yàn)試劑28
• 1.2 實(shí)驗(yàn)儀器28
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法28-29
• 1.4 結(jié)果與討論29-31
• 1.5 結(jié)論31-32
• 第三部分 目標(biāo)化合物對(duì)受體酪氨酸激酶的抑制活性測(cè)定32-35
• 1.1 實(shí)驗(yàn)試劑32
• 1.2 實(shí)驗(yàn)儀器32
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法32-33
• 1.4 結(jié)果與討論33-34
• 1.5 結(jié)論34-35
• 全文小結(jié)35-36
• 綜述36-45
• 參考文獻(xiàn)40-45
• 致謝45-46
• 附錄46-79
• 在學(xué)期間研究成果79-80
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷80

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1 徐彥貴,胡世興,卜一珊,劉文媛,周昊,林少春;反相高效液相色譜法測(cè)定漢防己甲素含量[J];中國(guó)藥師;2004年03期

2 萬(wàn)有才;劉英;劉明;宋瑞;汪選斌;;漢防己甲素抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2010年01期

3 于世龍,周本財(cái),高浴;漢防己甲素治療心絞痛的臨床評(píng)價(jià)[J];臨床心血管病雜志;1986年01期

4 劉月盈;張循范;汪金平;邴飛虹;潘克英;;漢防己甲素的安全性[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;1990年01期

5 譚桂山,戴智勇,徐平聲,雷鵬,袁壽洪;高效液相色譜法測(cè)定人血漿中漢防己甲素[J];湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2000年04期

6 董興剛,盧明,楊海春,曹和欣,朱冬勝,葉傳基,徐敏華;漢防己甲素延緩腎小球硬化機(jī)理的實(shí)驗(yàn)研究[J];中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2000年03期

7 李鳳前,陸彬,陳文彬,楊紅;漢防己甲素緩釋微囊肺靶向給藥系統(tǒng)的研究[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2001年03期

8 李鳳前,陸彬,陳文彬,晁若冰;肺靶向漢防己甲素緩釋微囊的小鼠體內(nèi)分布[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2001年05期

9 陳寶安,王為,林國(guó)為;漢防己甲素抗腫瘤作用的研究進(jìn)展[J];南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2001年02期

10 王為,糜亞兵,陳寶安;漢防己甲素在眼科的基礎(chǔ)研究進(jìn)展[J];中國(guó)中醫(yī)眼科雜志;2001年01期

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1 劉朝陽(yáng);陳超;龔克;萬(wàn)佳麗;梅柳鋒;劉婷;李文化;;漢防己甲素在腫瘤治療中的作用研究[A];2013醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十三屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2013年

2 麻寧;馬程浩;王春紅;施榮富;;原位轉(zhuǎn)化—吸附分離聯(lián)用法制備高純度漢防己甲素提取物[A];中國(guó)化學(xué)會(huì)第15屆反應(yīng)性高分子學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要預(yù)印集[C];2010年

3 石建萍;張宏;張志東;高愛(ài)麗;;漢防己甲素對(duì)氟康唑治療單純性外陰陰道念珠菌病增效作用的臨床研究[A];2009全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

4 董興剛;安增梅;;漢防己甲素對(duì)腎小球硬化大鼠血脂的作用[A];全國(guó)臨床藥學(xué)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2000年

5 董興剛;馮瓊;楊海春;林麗燕;周江華;殷祥雷;顧建新;張秀榮;;漢防己甲素對(duì)腎病綜合癥大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1的作用[A];第四次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合中青年學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2002年

6 樊婷;朱云峰;曹青日;崔京浩;;漢防己甲素干粉吸入劑的制劑學(xué)研究[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

7 董興剛;安增梅;楊海春;;漢防己甲素對(duì)腎小球硬化大鼠腎皮質(zhì)Ⅲ型膠原基因表達(dá)的影響[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)——?jiǎng)?chuàng)新優(yōu)秀論文集[C];2002年

8 董興剛;馮瓊;楊海春;林麗燕;周江華;殷祥雷;顧建新;張秀榮;;漢防己甲素對(duì)腎病綜合癥大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1的作用[A];全國(guó)中藥研究與開(kāi)發(fā)學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2001年

9 鄭艷艷;潘瑞輝;梁丹玉;謝晶;甘永金;梁恒秋;凌健安;;漢防己甲素對(duì)大鼠早期實(shí)驗(yàn)性矽肺預(yù)防性治療效果觀察[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)第六屆全國(guó)毒理學(xué)大會(huì)論文摘要[C];2013年

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1 白毅;藥園新苗初長(zhǎng)成[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

2 顧明芳;單味中藥治療肝硬化[N];民族醫(yī)藥報(bào);2004年

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1 吳柯;漢防己甲素對(duì)結(jié)腸癌的抑制作用與IGFBP-5的關(guān)系研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2014年

2 程國(guó)華;漢防己甲素肺靶向聚乳酸微球的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2005年

3 錢(qián)曉萍;重樓、白頭翁等中藥與漢防己甲素抗血管生成作用的篩選及機(jī)理研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2007年

4 陳中獻(xiàn);漢防己甲素對(duì)大鼠先天性膈疝模型胎肺血管VEGF的影響及意義[D];四川大學(xué);2007年

5 劉小東;漢防己甲素衍生物W6和W18逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥及BrTet增強(qiáng)Bel7402細(xì)胞凋亡敏感性的作用機(jī)制研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

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1 陳麗;漢防己甲素對(duì)小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的療效觀察和機(jī)制研究[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

2 郭雅芳;漢防己甲素對(duì)HL-60細(xì)胞DNA甲基轉(zhuǎn)移酶表達(dá)的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

3 衛(wèi)笑;新型漢防己甲素的衍生物合成及活性研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

4 王艷麗;漢防己甲素脂質(zhì)體的研制[D];河南大學(xué);2008年

5 黃易;漢防己甲素眼毒理作用的初步研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2006年

6 熊忠訊;漢防己甲素對(duì)先天性膈疝大鼠模型肺組織內(nèi)皮素表達(dá)的影響及意義[D];四川大學(xué);2005年

7 樊婷;漢防己甲素干粉吸入劑的藥學(xué)研究[D];蘇州大學(xué);2013年

8 黃正;漢防己甲素在兔眼的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

9 潘麗梅;漢防己甲素對(duì)離體兔眼角膜基質(zhì)細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年

10 李豐霞;漢防己甲素對(duì)氟康唑抗白念珠菌活性增效作用的研究[D];暨南大學(xué);2006年

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