本文關(guān)鍵詞：基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究目的：探討抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生的臨床特點、易感因素及不同治療方案對藥物性肝損傷的影響。 研究方法：回顧性分析2008年至2012年北京胸科醫(yī)院結(jié)核病患者發(fā)生ATDILI的臨床特點及其相關(guān)因素。 研究結(jié)果：分析2008年到2012年1620例服用抗結(jié)核藥物的患者,其中引起肝損傷患者共94例，抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)病率約為5.8%。約百分之五十的患者肝損傷發(fā)生在化療開始的4周以內(nèi)。肝功能異常持續(xù)時間在一個月以內(nèi)的占55.3%（52/94），最長可持續(xù)4個月。其中，應(yīng)用HRZ方案肝損傷發(fā)生率最高，占8.40%（68/809），HR占2.78%（15/543），R占1.11%（3/268）。轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常平均約需要28天，最遲1例78天恢復(fù)，94例均完成抗結(jié)核治療療程。 研究結(jié)論：本組資料中抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)病率約為5.8%，以HRZ聯(lián)合用藥的概率最高，平均肝功能恢復(fù)時間約1個月。 研究目的： 評價藥物代謝酶相關(guān)基因NAT2，CYP2E1，MnSOD和NOS2A的基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物所致肝損傷的相關(guān)性，試分析抗結(jié)核藥物所致的藥物性肝損傷（ATDILI）的分子機制。 研究方法： 選擇發(fā)生藥物性肝損傷52例作為病例組，同期未發(fā)生ATDILI的結(jié)核病患者107例作為對照組。通過聚合酶鏈反應(yīng)直接測序方法獲得兩組基因序列數(shù)據(jù)，分析兩組藥物代謝酶相關(guān)基因與藥物性肝損傷發(fā)生的相關(guān)性。 研究結(jié)果： 1．將快、中、慢乙�；愋偷腘AT2的患者進行比較，發(fā)現(xiàn)NAT2中乙�；蛐桶l(fā)生ATDILI的優(yōu)勢比為（OR:1.056，P=0.873）或快乙�；蛐桶l(fā)生ATDILI的優(yōu)勢比小于1(OR:0.413，P=0.019)，較不易于發(fā)生ATDILI。而NAT2慢乙酰化基因型患者更易發(fā)生ATDILI，風(fēng)險系數(shù)(0R：3.209,P=0.005）。而且，快乙酰化基因型OR值小于1，具有統(tǒng)計學(xué)意義，是抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生的拮抗性因素。而慢乙酰化型中，NAT2*5/*7、NAT2*6/*6基因型患者發(fā)生ATDILI的OR值分別為4.24（P=0.0249）、3.264（P=0.038），易導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生。 2．將CYP2E1基因的三種基因型C1/C1，C1/C2與C2/C2的患者發(fā)生ATDILI的情況進行比較，發(fā)現(xiàn)CYP2E1基因C1/C2的優(yōu)勢比為（OR:0.468, P0.05）、C2/C2的優(yōu)勢比為（OR:1.249, P0.05），CYP2E1基因的C1/C1基因型發(fā)生ATDILI的OR值為1.896（P0.05），不具有統(tǒng)計學(xué)意義。同時具有NAT2慢乙酰化基因型及CYP2E1的C1/C1基因型的患者發(fā)生ATDILI的OR值高達(dá)6.967（P=0.001）,顯著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型（OR:3.209,P=0.005）或CYP2E1的C1/C1基因型（OR:1.896,P=0.081）患者。 3．將MnSOD編碼基因47位的三種基因型TT，TC，CC的患者發(fā)生ATDILI的情況進行比較，發(fā)現(xiàn)TT基因型的優(yōu)勢比為（OR:0.952,P0.05）、TC基因型的優(yōu)勢比為（OR:0.679,P0.05），47位CC基因型患者OR值為4.006（P=0.024），更易發(fā)生ATDILI，。同時具有NAT2慢乙�；蛐图癕nSOD47位CC基因型的患者發(fā)生ATDILI的OR值高達(dá)9.500（P=0.021）,顯著高于只具有NAT2慢乙酰化基因型或MnSOD缺失基因型患者。在中或快乙�；蛐突颊咧�，MnSOD基因47位為CC的患者發(fā)生ATDILI的OR仍高達(dá)4.222，但該數(shù)據(jù)由于P0.05不具有統(tǒng)計學(xué)意義。 4．將NOS2A編碼基因1281+1205位三種基因型TT，TC，CC的患者發(fā)生ATDILI的情況進行比較，發(fā)現(xiàn)TT基因型的優(yōu)勢比為（OR:0.754,P0.05）、TC基因型的優(yōu)勢比為（OR:0.644,P0.05），1281+1205位CC基因型OR值為3.712（P=0.005），患者更易發(fā)生ATDILI，。同時具有NAT2慢乙�；蛐图癕nSOD47位C/C基因型的患者發(fā)生ATDILI的OR值高達(dá)8.896（P=0.003）,顯著高于只具有NAT2慢乙�；蛐突騈OS2A缺失因型患者。且NOS2A三種基因型中，OR值依次遞減的順序為CCCTTT。 5．調(diào)整年齡、性別及各種基因型影響，NAT2慢乙酰化基因型、MnSOD基因47位CC基因型以及NOS2A基因1281+1205位CC基因型是ATDILI的獨立風(fēng)險因素，OR值分別為性4.012（P0.05）、4.412（P0.05）、9.125（P0.05）。 研究結(jié)論： 1. NAT2基因的乙酰化基因型（尤其是NAT2*4/*4，NAT2*5/*6，NAT2*6/*6）及MnSOD編碼基因的47位CC基因型及NOS2A基因1281+1205位CC基因型有可能與發(fā)生ATDILI的分子機制有關(guān)。 2. CYP2E1基因多態(tài)性與ATDILI之間沒有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性，但是CYP2E1C1/C1基因型卻顯著增加NAT2慢乙�；蛐桶l(fā)生ATDILI的風(fēng)險。 研究目的：檢測氨基糖苷類抗生素在治療肺結(jié)核病過程中發(fā)生的聽力損傷及與氨基糖苷類抗生素用藥相關(guān)的耳毒性敏感基因位點篩查。 研究方法：選擇86例應(yīng)用鏈霉素、阿米卡星或者卷曲霉素的結(jié)核病患者，通過臨床癥狀、聽力檢測、結(jié)合基因測序分析，觀察受試者線粒體DNA12SrRNA基因上 位點突變與耳毒性的關(guān)系。研究結(jié)果：研究了共55例男性和33例女性患者，年齡從15到65歲不等，平均年齡為36±13.8歲。分子分析線粒體12S rRNA基因發(fā)現(xiàn)11個位點突變，全部患者均未檢出12S rRNA基因A1555G或者C1494T的突變，但發(fā)現(xiàn)可能與氨基糖苷類抗生素耳毒性敏感性增高相關(guān)的4位點突變，分別是12S rRNA的A827G,T961insC,T1095C基因突變，并發(fā)現(xiàn)1個新的突變位點T1541C,該患者在應(yīng)用了氨基糖苷類藥物后發(fā)生了不可逆的中等程度的聽力下降。 研究結(jié)論：氨基糖苷類抗生素所致的聽力損傷具有遺傳異質(zhì)性，，除了A1555G以及C1494T基因位點外，聽力損傷可能還有線粒體基因的其它位點（A827G,T961insC,T1095C以及T1541C）的突變參與。
【關(guān)鍵詞】：抗結(jié)核藥物 肺結(jié)核 藥物性肝損傷 抗結(jié)核藥物 肺結(jié)核 藥物性肝損傷 氨基糖苷抗生素 耳毒性 線粒體 DNA 結(jié)核
【學(xué)位授予單位】：北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R595.3
【目錄】：

• 縮略詞對照表6-8
• 第一部分 中文摘要8-9
• 第一部分 英文摘要9-10
• 第二部分 中文摘要10-12
• 第二部分 英文摘要12-14
• 第三部分 中文摘要14-15
• 第三部分 英文摘要15-16
• 前言16-20
• 第一部分 抗結(jié)核藥物性肝損傷 94 例臨床分析20-26
• 前言20
• 臨床資料20-21
• 結(jié)果21-22
• 討論22-25
• 參考文獻25-26
• 第二部分 NAT2、CYP2E1、MnSOD、NOS2A 基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物性肝損傷關(guān)系的研究26-52
• 前言26
• 材料與方法26-34
• 結(jié)果34-47
• 討論47-50
• 參考文獻50-52
• 第三部分 長期應(yīng)用氨基糖苷類抗生素治療結(jié)核病發(fā)生聽力損傷的分析52-67
• 前言52
• 材料與方法52-54
• 結(jié)果54-60
• 討論60-64
• 參考文獻64-67
• 綜述 抗結(jié)核藥物性肝損傷與基因多態(tài)性相關(guān)性的研究進展67-74
• 參考文獻71-74
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章情況74-75
• 致謝75-76
• 個人簡歷76-77

【共引文獻】

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  本文關(guān)鍵詞：基因多態(tài)性與抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：391831