發(fā)布時間：2017-05-24 08:22

  本文關鍵詞：Asunaprevir的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：Asunaprevir,是一種由美國的百時美-施貴寶公司研發(fā)的,用于治療丙型肝炎的新型藥物。它可以通過抑制NS3/4A蛋白酶的作用效果,來控制抑制HCV病毒的復制以及其對干擾素的應答,從而達到治療HCV的目的。本文對Asunaprevir(化學名：(1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-[[(7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙基甲酰胺)進行了合成研究,并對Asunaprevir的中間體的合成工藝進行優(yōu)化;設計了一條合成Asunaprevir關鍵中間體1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉的路線,為今后工業(yè)化放大生產提供基礎。本文研究工作分為四個部分：(1)1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉的合成新工藝的研究。以對氯肉桂酸為起始原料,合成關鍵中間體1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉,設計并打通了一條新的生產關鍵中間體1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉的路線,并通過實驗對其進行了優(yōu)化放大,該路線一共需要5步,與專利路線相比,原料易得,反應條件溫和,總收率達到46.23%;(2)探索了一種簡單可行的1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯的拆分方法。以苯甲醛和甘氨酸乙酯鹽酸鹽作為起始原料,合成出消旋的N-Boc-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯,并對其進行了手性拆分,最終得到(1R,2S)-N-Boc-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯,ee值達到99.4%；該路線一共需要3步,與專利路線相比,反應路線較為簡單,反應條件溫和,與生物方法拆分相比,適合工業(yè)化生產：(3)設計并打通了一條以3-氯丙醇為起始原料,合成中間體環(huán)丙基磺酰胺的路線,該路線需要5步,總收率達56.14%;(4)在成功合成化合物的中間體之后對其進行對接,并最終成功合成出目標產品AsunapreVir.本文在研究新的合成路線的同時,對反應路線進行優(yōu)化使反應路線更加綠色,環(huán)保,安全,穩(wěn)定,適合工業(yè)化生產。
【關鍵詞】：Asunaprevir NS3/4A蛋白酶抑制劑 路線設計 手性拆分
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-17
• 第一章 緒論17-23
• 1.1 肝炎17-19
• 1.1.1 病毒性肝炎的分類及其特點17-18
• 1.1.2 丙型肝炎病毒HCV的特點18
• 1.1.3 丙型肝炎的常規(guī)治療18-19
• 1.1.4 丙型肝炎的最新治療19
• 1.2 蛋白酶及其抑制劑19-21
• 1.2.1 NS3/4A抑制劑的研發(fā)歷史20-21
• 1.3 Asunaprevir簡介21-23
• 第二章 Asunaprevir的合成及其工藝優(yōu)化23-37
• 2.1 Asunaprevir的合成研究背景23
• 2.2 Asunaprevir的合成分析23-30
• 2.2.1 1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉(Ⅰ)的合成路線24-26
• 2.2.2 N-Boc-L-羥基脯氨酸(Ⅱ)的合成路線26
• 2.2.3 (1R,2S)-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺酰胺)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺的TsOH鹽(Ⅲ)的合成路線26-27
• 2.2.4 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)的合成路線27-29
• 2.2.5 環(huán)丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成路線29-30
• 2.3 Asunaprevir關鍵中間體的合成設計30-34
• 2.3.1 1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉(Ⅰ)的合成設計30-32
• 2.3.2 N-Boc-4-羥基-L-脯氨酸(Ⅱ)的合成設計32-33
• 2.3.3 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)的合成33-34
• 2.3.4 環(huán)丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成設計34
• 2.4 主要研究內容34-35
• 2.5 Asunaprevir合成研究的目的意義35-37
• 第三章 實驗結果與討論37-69
• 3.1 化合物[I],1,7-二氯-4-甲氧基異喹啉的合成37-52
• 3.1.1 方案一：專利路線路線37-42
• 3.1.1.1 對氯肉桂�；B氮化合物(1)的合成路線37-39
• 3.1.1.2 7-氯代異喹啉-1(2H)-酮(2)的合成路線39-40
• 3.1.1.3 7-氯-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(3)的合成路線40-41
• 3.1.1.4 1,7-二-4-甲氧基異喹啉(4)的合成路線41-42
• 3.1.2 方案二：以對氯肉桂酸為原料進行異喹啉酮的合成42-45
• 3.1.2.2 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯(6)的合成路線43-44
• 3.1.2.3 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯合環(huán)生成異喹啉酮的合成路線44-45
• 3.1.3 方案三：以α-溴代對氯苯乙酮為原料45-52
• 3.1.3.1 2-氨基4-氯苯乙酮鹽酸鹽(7)的合成路線45-47
• 3.1.3.2 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮(8)的合成路線47-49
• 3.1.3.3 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮合環(huán)生成異喹啉酮的合成路線49-50
• 3.1.3.4 α-(甲氧羰基氨基)4-氯乙酰苯(9)的合成路線50-51
• 3.1.3.5 7-氯-4-羥基異喹啉-1(2H)-酮(10)的合成路線51
• 3.1.3.6 7-氯-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(4)的合成路線51-52
• 3.2 化合物[Ⅱ],N-Boc-L-羥基脯氨酸的合成路線52
• 3.3 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)合成路線52-57
• 3.3.1 (N-芐基亞胺)甘氨酸乙酯(12)的合成路線53
• 3.3.2 外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯(13)的合成路線53-55
• 3.3.3 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯的手性拆分55-57
• 3.4 環(huán)丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成路線57-62
• 3.4.1 3-羥基丙磺酸鈉(14)的合成路線60-61
• 3.4.2 3-氯丙烷磺酰氯(15)的合成路線61
• 3.4.3 環(huán)丙磺酰胺合成路線61-62
• 3.5 化合物[V],(1R,2S)-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺酰胺)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺的TsOH鹽的合成路線62-63
• 3.5.1 N-Boc-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸(19)的合成路線62
• 3.5.2 N-Boc-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺(20)的合成路線62-63
• 3.5.3 1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺的對甲苯磺酸鹽(21)的合成路線63
• 3.6 中間體的對接得到終產品Asunaprevir的合成63-69
• 3.6.1 1-氨基N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺的對甲苯磺酸鹽(21)的合成路線64-65
• 3.6.2 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-1-(環(huán)丙基磺�；被柞；�)-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲�；�)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(23)的合成路線65-66
• 3.6.3 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-N-[(1R,2S)-1-(環(huán)丙基磺�；被柞；�)-2-乙烯基環(huán)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺的鹽酸鹽(24)的合成路線66-67
• 3.6.4 (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙基甲酰胺(25) 的合成路線67-69
• 第四章 總結69-71
• 第五章 實驗部分71-85
• 5.1 實驗藥品與試劑71-73
• 5.2 實驗儀器與設備73
• 5.3 無水溶劑及其他溶劑的制備73-74
• 5.4 實驗步驟74-85
• 5.4.1 對氯肉桂�；B氮化合物(1)的合成74
• 5.4.2 7-氯代異喹啉-1(2H)-酮(2)的合成74
• 5.4.3 7-氯-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(3)的合成74-75
• 5.4.4 1,7-二氯代異喹啉-1(2H)-酮(4)的合成75
• 5.4.5 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯(6)的合成75-76
• 5.4.6 2-氨基4-氯苯乙酮鹽酸鹽(7)的合成76
• 5.4.7 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮(8)的合成76
• 5.4.8 α-(甲氧羰基氨基)-4-氯乙酰苯(9)的合成76-77
• 5.4.9 7-氯4-羥基異喹啉-1(2H)-酮(10)的合成77
• 5.4.10 7-氯-4-甲氧基異喹啉-1(2H)-酮(3)的合成77
• 5.4.11 N-BOC-L-羥基脯氨酸(11)的合成77-78
• 5.4.12 (N-芐基亞胺)甘氨酸乙酯(12)的合成78
• 5.4.13 外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸乙酯(13)的合成78-79
• 5.4.14 3-羥基丙磺酸鈉(14)的合成79
• 5.4.15 3-氯丙烷磺酰氯(15)的合成79
• 5.4.16 N-叔丁基-(3-氯)丙烷磺酰氯(16)的合成79-80
• 5.4.17 環(huán)丙烷磺酸丁基酰胺(17)的合成80
• 5.4.18 環(huán)丙磺酰胺(18)的合成80
• 5.4.19 N-Boc-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸(19)的合成80-81
• 5.4.20 N-Boc-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺(20)的合成路線81
• 5.4.21 1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酰胺的對甲苯磺酸鹽(21)的合成81
• 5.4.22 (2S,4R)-1-(叔-丁氧羰基羧基)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-氧基)吡咯烷-2-羧酸(22)的合成81-82
• 5.4.23 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-1-(環(huán)丙基磺�；被柞；�)-2-乙烯基環(huán)丙基氨基甲�；�)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(23)的合成82
• 5.4.24 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-N-[(1R2S)-1-(環(huán)丙基磺�；被柞；�)-2-乙烯基環(huán)丙基]吡咯烷-2-甲酰胺的鹽酸鹽(24)的合成82-83
• 5.4.25 (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-異喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(環(huán)丙基磺�；�)-2-乙烯基環(huán)丙基甲酰胺的合成83-85
• 參考文獻85-91
• 附錄91-113
• 致謝113-115
• 作者及導師簡介115-116
• 附件116-117

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前3條

1 任國賓,詹予忠,郭士嶺;手性拆分技術進展[J];河南化工;2002年01期

2 燕客卿;;人體的三個“倉庫”[J];人生與伴侶(月末版);2009年02期

3 劉賢華;白曉東;劉元明;段萃娟;榮冉;劉維維;;丙型肝炎病毒核酸定量和抗-HCV血清學分析的診斷價值[J];武警醫(yī)學;2013年06期

  本文關鍵詞：Asunaprevir的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：390253