本文關(guān)鍵詞：肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1(DDP-Arg-Gly-Gln)是一種順鉑與小分子三肽耦連而成的化合物,它對肺癌細(xì)胞具有靶向性抑制。其可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,該過程與caspase-3的激活有關(guān)。近年來藥效學(xué)研究證明:ZP-1具有肝腎毒性小、組織特異性強(qiáng)、抑瘤率高及延長荷瘤小鼠生存期等特點[1-3]。目前,該候選物尚處于臨床前研究階段,且國內(nèi)(外)均未見有關(guān)ZP-1藥代動力學(xué)研究的報道[4-6]。本文的目的在于對其臨床前藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行研究,為其下一步臨床藥代動力學(xué)研究提供參考依據(jù)。一、SD大鼠血漿中ZP-1分析方法的建立使用高效液相色譜技術(shù)(HPLC)進(jìn)行對ZP-1在SD大鼠血漿中濃度的檢測方法學(xué)研究。通過對流動相的篩選,最終選取0.1%的三氟乙酸水溶液和0.1%的三氟乙酸乙腈溶液(97:3)作為分析血漿樣品的流動相,并采用等度洗脫方式;ZP-1在大鼠血漿中較不穩(wěn)定,故采用50%的三氟乙酸水溶液進(jìn)行血漿蛋白的沉淀,既可阻止血漿中多肽類酶對ZP-1的代謝,又可提高其在血漿中的回收率(80%)。同時對所建立的ZP-1分析方法進(jìn)行了確證,結(jié)果顯示:該方法的特異性、定量限、標(biāo)準(zhǔn)曲線、精密度、準(zhǔn)確度及回收率均符合生物樣品分析方法的要求,可用于SD大鼠血漿中ZP-1的藥動學(xué)研究。二、ZP-1在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究采用所建立的HPLC測定方法及大鼠股靜脈給藥方式,高(38.3 mg/kg)、中(25.5 mg/kg)、低(17 mg/kg)三個劑量給藥進(jìn)行藥動學(xué)研究。結(jié)果顯示,ZP-1在大鼠體內(nèi)的半衰期較短,代謝較快,表觀分布容積較小,劑量與AUC成正比,ZP-1在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)行為符合一室模型。高、中、低三個劑量的半衰期(t1/2)分別為17.94±2.23 min、15.92±2.41min、15.05±1.69 min;藥時曲線下面積(AUC0-t)分別為1440.99±48.78 mg/L·min、821.34±73.54 mg/L·min、568.13±56.26 mg/L·min;清除率(CL)分別為0.025±0.006 L/min/kg、0.021±0.004L/min/kg、0.027±0.004 L/min/kg;表觀分布容積(V)分別為0.55±0.062 L/kg、0.61±0.075 L/kg、0.70±0.12 L/kg;平均滯留時間(MRT0-t)分別為13.22±3.41min、14.46±2.11 min、16.56±2.31 min。三、ZP-1在大鼠組織勻漿中的穩(wěn)定性研究肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1(DDP-Arg-Gly-Gln)含有順鉑和精氨酸,順鉑容易被水解,精氨酸容易被氧化。同時生物基質(zhì)中廣泛存在著各種水解蛋白酶容易使多肽類藥物快速降解,因而導(dǎo)致藥物的半衰期較短。為此,本章對大鼠不同組織勻漿中ZP-1代謝穩(wěn)定性進(jìn)行了研究。在第一章結(jié)果中顯示,ZP-1在生理鹽水中是穩(wěn)定的。通過ZP-1在大鼠肝勻漿、腎勻漿、肺勻漿及小腸勻漿的體外恒溫孵育實驗中發(fā)現(xiàn),ZP-1的降解速率為肺臟腎臟肝臟小腸,半衰期分別為6.5,12.1,16.3,19.7 min。實驗結(jié)果表明,ZP-1在大鼠肺臟、腎臟、肝臟及小腸組織中均有代謝(降解)且半衰均較短。四、基于大鼠原位腸-肝血管灌流模型對ZP-1處置的研究本章采用大鼠原位腸-肝血管灌流模型對ZP-1的吸收和代謝進(jìn)行了研究。在單向原位腸-肝血管灌流實驗中,向大鼠上腸系膜動脈持續(xù)輸入ZP-1,不同時間點在門靜脈和肝靜脈處收集血漿灌流樣品,結(jié)果顯示,ZP-1的腸、肝提取率都非常高,他們的提取率分別為腸提取率(48±6.1)%和肝提取率(78±7.4)%,表明該化合物在肝細(xì)胞比腸細(xì)胞代謝快。在循環(huán)腸血管灌流實驗中,大鼠十二指腸注射給藥,不同時間點于儲液池中采樣,結(jié)果顯示,ZP-1在腸道中被大量代謝,ZP-1的吸收量僅為0.81%,存在嚴(yán)重的腸道代謝。總之,該化合物吸收差,有明顯的首過效應(yīng)(首過效應(yīng)包括腸代謝及肝代謝),不適合采用口服給藥方式。
【關(guān)鍵詞】：肺癌 ZP-1 藥代動力學(xué) 大鼠 HPLC 原位腸-肝血管灌流模型
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R965
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 前言11-19
• 第一章 肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1 在大鼠血漿中HPLC分析方法的建立19-32
• 1 實驗材料19-20
• 1.1 藥品及試劑19-20
• 1.2 儀器及設(shè)備20
• 1.3 實驗動物20
• 2 ZP-1 實驗方法20-21
• 2.1 溶液配制20-21
• 2.2 血漿樣品的預(yù)處理21
• 2.3 色譜條件21
• 3 數(shù)據(jù)分析21
• 4 ZP-1 血漿樣品的分析方法學(xué)的建立21-29
• 4.1 特異性21-23
• 4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制23-24
• 4.3 精密度和準(zhǔn)確度24-25
• 4.4 提取回收率25-26
• 4.5 穩(wěn)定性26-29
• 5 分析與討論29-32
• 第二章 肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1 在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究32-38
• 1 實驗材料32
• 1.1 藥品和試劑32
• 1.2 儀器及設(shè)備32
• 1.3 實驗動物32
• 2 實驗方法32-33
• 2.1 實驗?zāi)康?/span>32
• 2.2 給藥劑量的選擇32-33
• 2.3 給藥方案33
• 2.4 樣品的采集及處理33
• 3 數(shù)據(jù)分析33
• 4 結(jié)果33-36
• 4.1 ZP-1 給藥后在大鼠體內(nèi)血藥濃度的經(jīng)時過程33-35
• 4.2 ZP-1 在大鼠血漿中的平均血藥濃度-時間圖35-36
• 4.3 靜脈注射ZP-1 在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)36
• 5 分析與討論36-38
• 第三章 肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1 在大鼠組織勻漿中的穩(wěn)定性研究38-49
• 1 實驗材料38-39
• 1.1 藥品及試劑38
• 1.2 儀器及設(shè)備38-39
• 1.3 實驗動物39
• 2 實驗方法39-40
• 2.1 溶液配制39
• 2.2 組織樣品分析方法的建立39
• 2.3 組織勻漿的制備39-40
• 2.4 ZP-1 的降解實驗40
• 3 統(tǒng)計學(xué)分析40
• 4 結(jié)果40-48
• 4.1 分析方法建立40-46
• 4.2 ZP-1 降解實驗46-48
• 5 分析與討論48-49
• 第四章 基于大鼠原位腸-肝血管灌流模型對ZP-1 處置的研究49-58
• 1 實驗材料49-50
• 1.1 藥品和試劑49-50
• 1.2 儀器及設(shè)備50
• 1.3 實驗動物50
• 2 實驗方法50-51
• 2.1 K-R緩沖液的配制50
• 2.2 樣品處理及分析方法50
• 2.3 灌流模型的建立50-51
• 3 數(shù)據(jù)處理51-52
• 4 結(jié)果52-56
• 4.1 ZP-1 通過IPIL模型的動力學(xué)過程52-54
• 4.2 循環(huán)腸血管灌流模型中ZP-1 的處置過程54-56
• 5 分析與討論56-58
• 全文總結(jié)58-59
• 創(chuàng)新性59-60
• 參考文獻(xiàn)60-69
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的主要論文69
• 參與課題69-70
• 略縮詞中英文對照70-71
• 致謝71

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 楊本坤;王素軍;曾潔;鐘運(yùn)鳴;臧林泉;;大鼠在體單向腸灌流模型研究肉桂酸腸道吸收特性[J];廣東藥學(xué)院學(xué)報;2013年01期

2 王素軍;潘雪刁;臧林泉;王桂香;石磊;謝海棠;;基于特異性結(jié)合多肽ZS-1的肺癌新腫瘤標(biāo)志物的篩選[J];中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2010年12期

3 王素軍;莫李立;楊本坤;臧林泉;潘雪刁;王桂香;譚毓治;謝海棠;;大鼠原位腸肝血管灌流模型的優(yōu)化及完善[J];中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué);2012年04期

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中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 周捷;以噬菌體展示肽庫篩選肺癌清特異性多肽及腫瘤標(biāo)志物[D];廣東藥學(xué)院;2010年

  本文關(guān)鍵詞：肺癌特異性結(jié)合多肽ZP-1在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：381452