本文關(guān)鍵詞：W1抗血小板藥效學(xué)及機理研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：據(jù)文獻資料報道:我國冠心病患者超過1.37億人,僅2011年我國因冠心病死亡的人數(shù)就達300萬人。藥物聯(lián)合進行經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)(PCI)是臨床上常用的治療冠心病的主要方法[1],但支架植入手術(shù)會導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷和斑塊的破裂,促進血小板激活和聚集,從而導(dǎo)致血栓形成[2]。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林是臨床上用于防止PCI術(shù)后心血管疾病再發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類藥物,通過與血小板表面受體P2Y12結(jié)合,抑制ADP激活血小板作用。氯吡格雷是一種前藥,需在體內(nèi)經(jīng)過肝藥酶代謝產(chǎn)生活性產(chǎn)物,而且85%的氯吡格雷被酯酶轉(zhuǎn)化為無活性產(chǎn)物,僅有10%-15%在肝臟內(nèi)經(jīng)過兩步代謝,產(chǎn)生活性產(chǎn)物SR26334[4-5]�；蚨鄳B(tài)性、藥物間的相互作用和氯吡格雷的給藥劑量不足等因素,都會導(dǎo)致患者對氯吡格雷的敏感性降低,產(chǎn)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象[6-7]。與同類藥物相比W1是一種新型的抗血小板聚集化合物,含有氯吡格雷第一步代謝產(chǎn)物2-O-氯吡格雷和阿司匹林的結(jié)合產(chǎn)物,提高藥物的利用率和消除氯吡格雷抵抗。本實驗主要包括以下三個部分:第一部分:W1藥效學(xué)研究。我們以氯吡格雷為陽性對照藥,Wistar大鼠單次灌胃給藥,并隨機分為正常組(MC 0.5mg/kg)、氯吡格雷組(10mg/kg)、W1高劑量組(3 mg/kg)、W1中劑量組(1mg/kg)、W1低劑量組(0.3 mg/kg)、阿司匹林組(1 mg/kg)通過測定血小板聚集率、大鼠動靜脈型血栓質(zhì)量、出(凝)血時間,來評價W1抗血栓的效果。結(jié)果顯示,通過對血小板聚集率的測定,確定了誘導(dǎo)劑ADP的給藥濃度為50μmol/L,陽性對照藥氯吡格雷給藥劑量為10mg/kg;血小板聚集實驗還表明了W1抗血小板聚集效果呈劑量依賴性,并且W1(3 mg/kg)抗血小板聚集效果與氯吡格雷(10 mg/kg)效果相當(dāng)(P0.05);大鼠動靜脈血栓模型結(jié)果表明了,W1(3 mg/kg)與氯吡格雷(10 mg/kg)都能明顯抑制血栓形成,并且兩者的效果無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05);W1體內(nèi)藥效時間的研究結(jié)果表明,W1(3 mg/kg)和氯吡格雷(10 mg/kg)在0.5 h內(nèi)能迅速發(fā)揮抗血小板聚集藥效,在3-4 h的時候藥效達到最佳,隨著時間的延長逐漸降低,在96 h的時候藥效幾乎消失;出(凝)血的研究結(jié)果表明,氯吡格雷組和W1高、中、低劑量組均能明顯延長出(凝)血時間、增加出血量,并且W1高劑量組與氯吡格雷組沒有明顯差異(P0.05)。第二部分:W1藥效學(xué)的比較研究研究。氯吡格雷在體內(nèi)經(jīng)肝藥酶兩步代謝(主要為CYP2C19和CYP3A4),我們選擇同樣經(jīng)這兩種肝藥酶亞型代謝的:質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑)、他汀類(辛伐他汀)、鈣通道阻滯劑(苯磺酸氨氯地平),通過測定血小板聚集率和大鼠動靜脈型血栓質(zhì)量來評價在這兩種肝藥酶亞型被抑制或缺失的情況下,W1抗血栓效果是否受影響。Wistar大鼠隨機分組,分別單次給予奧美拉唑(40、80 mg/kg)、辛伐他汀(40、80 mg/kg)、苯磺酸氨氯地平(10、20 mg/kg)與氯吡格雷(10 mg/kg)或W1(3 mg/kg)聯(lián)合用藥,和連續(xù)給予奧美拉唑(20、4 0mg/kg)7天,第7天與氯吡格雷(10 mg/kg)或W1(3 mg/kg)同時給藥。結(jié)果顯示:無論奧美拉唑單次給藥組和長期給藥組,均能明顯抑制氯吡格雷(10 mg/kg)抗血小板聚集和抗血栓形成的效果(P0.001),但對W1(3 mg/kg)抗血小板聚集和抗血栓形成僅有微弱的影響(P0.05);辛伐他汀(40、80 mg/kg)對氯吡格雷(10 mg/kg)和W1(3 mg/kg)的抗血小板和抗血栓形成藥效均無明顯影響(P0.05);苯磺酸氨氯地平(10、20 mg/kg)均對氯吡格雷(10 mg/kg)產(chǎn)生了明顯的影響(P0.001)而對W1(3 mg/kg)組影響較小(P0.05)。第三部分,W1抗血小板聚集機制的初步研究。我們通過ELISA方法測定血小板內(nèi)c AMP含量和流式細胞儀測定VASP磷酸化,計算血小板活化指數(shù)(PRI),來評價W1抑制血小板激活作用。Wistar大鼠,心臟取血,制備PRP,與Buffer液混合后,加入PGE1上調(diào)c AMP水平,再加入ADP抑制PGE1作用,通過ELISA試劑盒測定c AMP含量的變化,來驗證W1抑制ADP作用。通過結(jié)果可以顯示,加入PGE1后,c AMP含量急劇增加,當(dāng)加入ADP后正常組c AMP水平迅速降低,而W1組降低并不明顯,說明W1具有抑制ADP激活血小板的作用。c AMP含量的增加可激動PKA,促進VASP磷酸化,從而抑制血小板聚集[8]。流式細胞儀測定結(jié)果顯示,與正常組W1組能明顯的降低血小板反應(yīng)指數(shù)(66.22±10.67%vs 38.88±11.27%,P0.01)。綜上所述,W1作為一種新型的抗血小板聚集候選藥,具有比氯吡格雷更強的抗血小板效果,在強效的抗血栓藥效下,并不增加出血風(fēng)險;同時W1受肝藥酶亞型影響較小,在CYP2C19和CYP3A4被抑制的情況下,依然擁有強效的抗血栓效果;在與其他經(jīng)同種肝藥酶代謝的藥物聯(lián)用時,也不會影響其療效,這從根本上解決了氯吡格雷抵抗現(xiàn)象,說明了W1比其他同類的藥物具有更優(yōu)越的抗血小板藥效。
【關(guān)鍵詞】：W1 氯吡格雷 抗血小板聚集 抗血栓
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96
【目錄】：

• 英文縮略詞表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-14
• 第一部分 W1抗血小板的藥效學(xué)研究14-28
• 1 引言14-16
• 2. 材料與方法16-20
• 2.1 材料16-17
• 2.2 方法17-20
• 2.3 統(tǒng)計分析20
• 3 結(jié)果20-25
• 3.1 誘導(dǎo)劑ADP加入量的確定20-21
• 3.2 陽性對照藥-氯吡格雷給藥量的確定21
• 3.3 W1藥效強度的研究21-23
• 3.4 W1抗大鼠動靜脈血栓形成的作用23
• 3.5 W1體內(nèi)藥效時間的研究23-24
• 3.6 出（凝）血 時間的研究24-25
• 4 討論25-28
• 第二部分 W1抗血小板的藥效學(xué)比較研究28-39
• 1. 引言28-29
• 2：材料與方法29-33
• 2.1 材料29-31
• 2.2 方法31-33
• 2.3 統(tǒng)計分析33
• 3 結(jié)果33-37
• 3.1 奧美拉唑?qū)β冗粮窭缀蚖1藥效學(xué)的對比研究33-34
• 3.2 氨氯地平對氯吡格雷和W1藥效學(xué)的對比研究34-35
• 3.3 辛伐他汀對氯吡格雷和W1藥效學(xué)的對比研究35-36
• 3.4 奧美拉唑連續(xù)給藥對氯吡格雷和W1藥效學(xué)的對比研究36-37
• 4 討論37-39
• 第三部分 W1抗血小板機制的初步研究39-47
• 1 引言39-40
• 2. 材料與方法40-44
• 2.2 方法42-44
• 2.3 統(tǒng)計分析44
• 3. 結(jié)果44-45
• 3.1 血小板內(nèi)c AMP含量測定44-45
• 3.2 血小板活性指數(shù)（PRI）45
• 4. 討論45-47
• 參考文獻47-52
• 附錄52-53
• 致謝53-54
• 綜述54-63
• 參考文獻61-63

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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本文編號：372066