發(fā)布時間：2017-05-16 21:11

  本文關(guān)鍵詞：兩種藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 藥品用于防病治病,其質(zhì)量優(yōu)劣關(guān)系到用藥患者的生活質(zhì)量乃至生命安危。因此嚴(yán)格把好產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)是制藥部門的責(zé)任和義務(wù)。作為藥品質(zhì)量控制依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于嚴(yán)把藥品質(zhì)量關(guān)起著致關(guān)重要的作用。在藥物的研發(fā)過程中需對所研藥物質(zhì)量進行系統(tǒng)、全面的研究,制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并在后期試驗生產(chǎn)過程中不斷地修訂和完善,以控制藥物的質(zhì)量,保證其在有效期內(nèi)安全有效。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測項目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成。在全面、有針對性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上,藥物的安全性和有效性,以及生產(chǎn)、流通、使用各個環(huán)節(jié)的影響應(yīng)被充分的考慮,從而保證能夠確定出控制產(chǎn)品質(zhì)量的項目和限度,從而制訂出合理、可行的、并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),有效地控制產(chǎn)品批內(nèi)批間質(zhì)量的一致性及驗證藥物生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的過程中,可參照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》的常規(guī)要求確定,也可參考其他國家的藥典規(guī)定。以試驗或文獻的依據(jù)初步確定分析方法,以“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”為確定方法的原則,對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用的分析方法進行方法學(xué)驗證,而且還要保證制定的分析方法有一定的適用性和重現(xiàn)性,同時還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性項目,又要設(shè)置針對產(chǎn)品自身特點的項目,從而保證當(dāng)產(chǎn)品質(zhì)量在生產(chǎn)儲存運輸過程中發(fā)生變化時,所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能靈敏地反映此藥物質(zhì)量的變化情況。為了建立更加完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系,以科學(xué)的方法確保產(chǎn)品質(zhì)量可控,本課題將結(jié)合實際工作,展開針對硫辛酸緩釋片和思立平膠囊這兩種新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究與制定工作。 周圍神經(jīng)病變(DPN)是糖尿病病人最常見的慢性并發(fā)癥之一,據(jù)我國的統(tǒng)計資料顯示,糖尿病病人的DPN患病率達25%-60%。目前認(rèn)為糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病機制中,一個非常重要的環(huán)節(jié)是高血糖使組織細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激水平過度升高,導(dǎo)致一系列細胞功能失調(diào),包括血管內(nèi)皮細胞和神經(jīng)元的損傷。硫辛酸是一種具有生物活性的天然產(chǎn)物,被譽為“萬能抗氧劑”。它能夠清除自由基,再生抗氧化物質(zhì)、減弱氧化應(yīng)激、加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度,修復(fù)神經(jīng)缺陷,使神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長因子及P物質(zhì)恢復(fù)正常,從而有效地緩解或消除了糖尿病的多發(fā)性神經(jīng)病癥狀。綜上所述,硫辛酸在糖尿病及其慢性并發(fā)癥的治療方面顯示出了其獨特的優(yōu)越性,必定成為糖尿病藥物治療的關(guān)注熱點!但是硫辛酸的半衰期僅約0.5h,國外已有硫辛酸緩釋片的制劑,但國內(nèi)制劑種類中除注射劑、膠囊、軟膠囊、普通片劑,但未見其緩釋制劑研制和報批相關(guān)文獻與資料。由于現(xiàn)今SFDA批準(zhǔn)市場化生產(chǎn)的硫辛酸劑型不能有效維持穩(wěn)定的血藥濃度,因此迫切需要去研究開發(fā)合適的口服劑型,以發(fā)揮其最大的療效。 由于糖尿病周圍神經(jīng)病為慢性疾病,病程較長,適宜使用緩釋制劑。緩釋片制備工藝日漸成熟,采用獨特的緩釋技術(shù)制備硫辛酸緩釋片,使主藥在體內(nèi)緩慢釋放,血藥濃度平穩(wěn),半衰期延長,從而能夠維持有效血藥濃度時長,減少了用藥的次數(shù),使血藥濃度比較平穩(wěn),避免硫辛酸在體內(nèi)迅速釋放而引起的血糖水平降得過低等引起副作用；同時機體內(nèi)的氧自由基以及氧化應(yīng)激狀態(tài)是長久持續(xù)的,維持一種穩(wěn)定而有效的血藥濃度有利于達到治療效果。由此可見,研制開發(fā)硫辛酸緩控釋制劑制定出合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重要科學(xué)意義。 失眠癥是指睡眠的始發(fā)和維持發(fā)生障礙,致使睡眠質(zhì)量不能滿足個體生理需要而明顯影響患者白天活動的一種睡眠障礙綜合征,以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的1類病證。其主要表現(xiàn)為睡眠時間、深度的不足以及不能消除疲勞、恢復(fù)體力與精力,輕者入睡困難,重至徹夜不眠。失眠癥是臨床常見病,其發(fā)病率約占人群20%-30%。失眠癥常伴發(fā)抑郁,焦慮癥狀,也是引起抑郁癥,焦慮癥的高危因素。它雖不屬于危重疾病,但常妨礙人們?nèi)粘５墓ぷ�、生活、學(xué)習(xí)和健康。目前,國內(nèi)外治療失眠的方法和藥物很多,但仍未找到一種快捷、高效、無副作用的特效藥物。鎮(zhèn)靜催眠的西藥雖療效肯定,但長期服用其毒副作用大,且易形成對該類藥物的依賴和耐藥性,易引起醫(yī)源性疾病。因此,繼續(xù)尋求安全、有效的治療失眠癥的藥物和方法,有重要的臨床意義。中醫(yī)藥通過調(diào)整人體臟腑氣血的功能,常能明顯改善睡眠狀況,且不引起藥物依賴,更不會引起醫(yī)源性疾患,因而受到患者的歡迎。因此,研制中藥治療失眠癥是非常必要的。 思立平膠囊是我院在中醫(yī)辨癥基礎(chǔ)上,對傳統(tǒng)的幾味中藥進行遘選,用較先進的方法由海藻、靈芝、酸棗仁提取物經(jīng)科學(xué)配伍制成膠囊劑,在臨床上用于失眠的中藥口服制劑。海藻消痰利水、軟堅散結(jié),靈芝補氣安神,止咳平喘,扶正固本；酸棗仁養(yǎng)心補肝,寧心安神,斂汗,生津,諸藥合用,共同發(fā)揮作用,具有改善睡眠、提高睡眠質(zhì)量。 目的 1.論文中第一部分是硫辛酸緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容。本實驗依據(jù)化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,從提高其療效及安全度,降低血濃峰谷現(xiàn)象,方便病人服藥考慮,研究制訂硫辛酸緩釋片的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),為制劑建立科學(xué)完善的質(zhì)量控制方法,初步考察制劑的穩(wěn)定性,為制劑的生產(chǎn),儲藏提供科學(xué)的依據(jù)。 2.論文中第二部分是思立平膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究內(nèi)容。本部分內(nèi)容旨在確定思立平膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),確保此制劑的質(zhì)量和安全有效。 方法 1.本論文在前期試驗的基礎(chǔ)上,篩選出最佳處方,制備了硫辛酸緩釋片。參照《中國藥典》2010版第二部制劑通則中緩釋片的有關(guān)規(guī)定和化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則以外觀、有關(guān)物質(zhì)、含量、釋放度等為指標(biāo),用UV法、HPLC法等現(xiàn)代制劑分析技術(shù),制定硫辛酸緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并對其穩(wěn)定性進行初步考察,分析可能影響硫辛酸緩釋片,性狀,含量,釋放度的外界因素。 2.思立平質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究部分依據(jù)最新2010版《中國藥典》一部、《保健食品注冊管理辦法(試行)》(局令第19號)的要求和國內(nèi)相關(guān)的新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則,結(jié)合質(zhì)量研究工作及穩(wěn)定性試驗資料進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂及相關(guān)的起草說明。其中性狀外觀、色澤,鑒別用顯微鑒別(酸棗仁)和薄層鑒別(靈芝、酸棗仁)；采用UV法測定處方中多糖的含量。 結(jié)果 1.本品采用UV法和HPLC法均可鑒別硫辛酸緩釋片中主藥,輔料對兩項鑒別均無干擾；有關(guān)物質(zhì)的檢查采用自身對照法,本品3批樣品經(jīng)HPLC自身對照法檢查單個雜質(zhì)峰面積小于對照溶液峰面積的1/5(0.2%),各雜質(zhì)峰面積之和小于對照溶液峰面(1.0%)；建立了藥物體外釋放度測定方法,自制三批藥品在12h時累計釋放度均大于80%,溶出度均一性良好；建立了硫辛酸HPLC含量測定方法,測定本品3批樣品中硫辛酸含量均符合規(guī)定；最佳處方通過釋藥過程的動力學(xué)擬合,知該藥物釋放機制為非Ficks擴散,即為擴散和溶蝕協(xié)同作用,釋放。由于硫辛酸和輔料的理化性質(zhì)影響,硫辛酸在室溫條件下外觀、含量、釋放度無明顯變化,穩(wěn)定性良好；在高濕條件下外觀吸水膨脹明顯,含量有所下降；光照條件下,硫辛酸緩釋片含量釋放度都有所改變。 2.建立了思立平膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。酸棗仁性狀外觀,色澤的顯微鑒別方法簡單準(zhǔn)確；靈芝,酸棗仁的鑒別方法準(zhǔn)確可靠,TLC鑒別斑點清晰,專屬性強,陰性對照無干擾；處方中多糖的檢測濃度在4.507～15.773μg/ml范圍內(nèi)與峰面積積分呈良好的線性關(guān)系(r=0.9999),平均回收率為101.8%,RSD=2.74%(n=6)。 結(jié)論 1.硫辛酸緩釋片的處方合理,制備工藝簡單,質(zhì)量穩(wěn)定,但要注意避光密封保存。質(zhì)量控制方法簡便,專屬性,精密度和準(zhǔn)確性均良好。 2.建立了思立平膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),制定的方法簡單、快捷、可靠、準(zhǔn)確,可以作為思立平膠囊處方中藥物有效成分的定性,定量的檢測方法,所建標(biāo)準(zhǔn)可用于思立平膠囊的質(zhì)量控制,為該藥的進一步推廣與應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)。 3.本課題在質(zhì)量研究和方法驗證的基礎(chǔ)上初步制訂出了科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),但各自的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不是十分完善,仍需不斷地修訂和補充。
【關(guān)鍵詞】：硫辛酸緩釋片 思立平膠囊 制備 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R927
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-15
• 第一部分 硫辛酸緩釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究15-50
• 1. 儀器與試藥16
• 2. 方法與結(jié)果16-46
• 3. 硫辛酸緩釋片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)46-48
• 4. 討論與小結(jié)48-50
• 第二部分 思立平膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)究50-77
• 1. 儀器與材料50-52
• 2. 方法與結(jié)果52-74
• 3. 思立平膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)74-76
• 4. 討論與小結(jié)76-77
• 全文總結(jié)77-78
• 參考文獻78-80
• 綜述80-91
• 參考文獻88-91
• 攻讀學(xué)位期間成果91-92
• 致謝92-93

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  本文關(guān)鍵詞：兩種藥物制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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