發(fā)布時(shí)間：2017-05-16 09:13

  本文關(guān)鍵詞：醛糖還原酶抑制劑的藥效團(tuán)模型研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：糖尿病是全球性的疾病負(fù)擔(dān),被稱為人類的“第三大殺手”。糖尿病患病率高,并且隨著人們生活水平的提高、人口老齡化的加劇等,患病率將持續(xù)上升。糖尿病會(huì)引發(fā)多種并發(fā)癥,患者處于致殘甚至致死的健康風(fēng)險(xiǎn)中。目前,沒有能治愈糖尿病的藥物,糖尿病風(fēng)險(xiǎn)如此之大,患者用藥需求卻得不到解決。醛糖還原酶抑制劑可通過抑制醛糖還原酶來限制多元醇代謝通路,從而達(dá)到預(yù)防、推遲糖尿病并發(fā)癥的效果。目前上市的醛糖還原酶抑制劑只有依帕司他,但該藥難溶于水,體內(nèi)生物利用度低。因此,尋找高效、低毒、經(jīng)濟(jì)的醛糖還原酶抑制劑仍是糖尿病治療的研究熱點(diǎn)和重要任務(wù)。本文運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù),通過基于受體、基于配體、基于受體-配體復(fù)合物的方法分別構(gòu)建、驗(yàn)證了醛糖還原酶抑制劑藥效團(tuán)模型,并以所得的模型為搜尋標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了高通量數(shù)據(jù)庫虛擬篩選,最終通過半柔性分子對(duì)接、全柔性分子對(duì)接,在理論上確定了醛糖還原酶抑制劑類藥物設(shè)計(jì)的新先導(dǎo)化合物。本文主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下：通過基于受體、基于配體、基于受體-配體復(fù)合物三種方法構(gòu)建了醛糖還原酶抑制劑藥效團(tuán)模型,并通過構(gòu)建試分子集對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證,最終選出了三類模型中的最佳結(jié)果。以上述三個(gè)不同類型的藥效團(tuán)模型為搜尋條件在天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了篩選,并根據(jù)類藥性五原則和Veber原則進(jìn)一步縮小范圍,三個(gè)模型分別篩選出347、354、631個(gè)有成藥可能的化合物。將篩選結(jié)果與醛糖還原酶受體進(jìn)行了分子對(duì)接。考慮到篩選結(jié)果較多,計(jì)算量極大,首先進(jìn)行了速度較快的半柔性分子對(duì)接,三個(gè)模型分別篩選出258、302、537個(gè)化合物。對(duì)上述半柔性對(duì)接篩選結(jié)果中打分排名前50的化合物進(jìn)行一致性評(píng)價(jià),根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果選出9個(gè)最佳化合物�？紤]到受體、配體構(gòu)象均可能發(fā)生變化,對(duì)上述9個(gè)化合物進(jìn)行全柔性對(duì)接,最終確定白鶴靈芝醌N和迷迭香酸鈣在理論上可作為醛糖還原酶抑制劑類藥物設(shè)計(jì)的先導(dǎo)化合物,為新藥研發(fā)提供了理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：糖尿病 醛糖還原酶抑制劑 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 藥效團(tuán)模型
【學(xué)位授予單位】：中央民族大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-9
• 第一章 糖尿病及醛糖還原酶抑制劑現(xiàn)狀9-17
• 第一節(jié) 糖尿病現(xiàn)狀9-10
• 第二節(jié) 植物中醛糖還原酶抑制劑研究現(xiàn)狀10-17
• 第二章 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)17-23
• 第一節(jié) 設(shè)計(jì)原理17-20
• 第二節(jié) 設(shè)計(jì)方法20-23
• 第三章 醛糖還原酶抑制劑藥效團(tuán)模型的建立23-41
• 第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)平臺(tái)23
• 第二節(jié) 基于醛糖還原酶構(gòu)建藥效團(tuán)模型23-29
• 第三節(jié) 基于醛糖還原酶抑制劑構(gòu)建藥效團(tuán)模型29-36
• 第四節(jié) 基于受體-配體復(fù)合物構(gòu)建藥效團(tuán)模型36-41
• 第四章 基于藥效團(tuán)模型的虛擬篩選41-54
• 第一節(jié) 基于藥效團(tuán)模型的初步篩選41-42
• 第二節(jié) 基于半柔性分子對(duì)接技術(shù)的篩選42-48
• 第三節(jié) 基于全柔性分子對(duì)接技術(shù)的研究48-54
• 第五章 白鶴靈芝醌N、迷迭香酸鈣與受體相互作用的研究54-57
• 第六章 白鶴靈芝醌N、迷迭香酸鈣的文獻(xiàn)研究57-58
• 第七章 結(jié)論58-59
• 參考文獻(xiàn)59-65
• 致謝65-66
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄66

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 前5條

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  本文關(guān)鍵詞：醛糖還原酶抑制劑的藥效團(tuán)模型研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：370419