本文關鍵詞：可用于皮下注射的殼聚糖溫敏水凝膠—載藥微球復合相變體系的制備及性質(zhì)檢測，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：在腫瘤治療過程中，藥物以常規(guī)制劑給藥后自由分布于全身，只有少量能到達病灶部位，分布在非病灶部位的藥物不僅沒有治療作用，而且會帶來毒副作用。因此，制備一種能用于原位注射的化療藥物定向緩釋材料具有重要的臨床意義。殼聚糖是一種天然的線性生物大分子多糖，具有無毒性、良好的生物相容性和可降解性。目前，國內(nèi)外研究將殼聚糖制備成微球、納米球、水凝膠等給藥緩釋材料，用于抗癌藥物的運送、緩釋、控釋。然而微球雖然具有一定的緩釋效果，在一定范圍粒徑內(nèi)具備良好的通針性，可注射到病灶部位，但由于其分散性不能很好的集中于病灶處進行穩(wěn)定的藥物釋放，從而帶來毒副作用；水凝膠載藥后雖然可以通過注射將藥物固定在病灶部位進行釋放，但其突釋現(xiàn)象嚴重，緩釋效果不甚理想。因此，本論文以天然無毒的海洋生物材料殼聚糖為主要原料，以甲氨蝶呤為模型藥物，分別制備具有緩釋功能的殼聚糖-甲氨蝶呤載藥微球和具有原位相變特性的溫敏水凝膠，使載藥微球均勻分散于水凝膠中，從而制備成一種新的能用于皮下注射的溫度敏感型復合相變體系作為化療藥物定向緩釋材料。 為了選擇合適的殼聚糖微球作為藥物載體，本論文分別用乳化-化學交聯(lián)法和噴霧干燥法制備了三種不同的殼聚糖微球，通過對其表征發(fā)現(xiàn)三種微球均為規(guī)則的球形，且粒徑均一、分散性和通針性良好。對殼聚糖載藥微球進行載藥量與包封率研究，結(jié)果表明，以甲醛為交聯(lián)劑制備的殼聚糖載藥微球的載藥量為10.00%~30.14%，包封率為52.17%~57.21%；以戊二醛為交聯(lián)劑制備的殼聚糖載藥微球的載藥量為4.50%~12.98%，包封率為31.16%~32.66%；通過噴霧干燥法制備的殼聚糖載藥微球載藥量為0.70%~1.81%，包封率為5.50%~91.13%。體外釋放實驗證明，，載藥微球的釋放性質(zhì)受載藥量、溶脹性、交聯(lián)密度、結(jié)構(gòu)致密性等性質(zhì)的影響，在3h內(nèi)甲醛交聯(lián)的殼聚糖載藥微球平均釋放率為73.17%，戊二醛交聯(lián)的殼聚糖載藥微球平均釋放率為53.04%，而噴霧干燥法制備的殼聚糖載藥微球釋放率達到90.12%。乳化-化學交聯(lián)法制備的殼聚糖載藥微球具有較好的緩釋效果，釋放時間可達33h以上。 本論文成功的制備出在37℃下，1min內(nèi)可發(fā)生相變的殼聚糖溫敏水凝膠。分別將甲醛和戊二醛交聯(lián)的殼聚糖微球分散于水凝膠中，制備出2種殼聚糖溫敏復合相變體系。藥物緩釋實驗表明，其前3h的平均釋放率分別為31.86%與27.99%，遠低于載藥微球自身的平均釋放率（73.17%、53.04%）；其前10h的平均釋放率分別為63.22%、50.00%，也低于載藥微球自身的平均釋放率（80.71%、76.00%）。體外釋放實驗說明，殼聚糖溫敏復合相變體系不僅彌補了微球易游離分散的缺點，還可以改善載藥微球自身的突釋現(xiàn)象，具有更好的緩釋效果，釋放時間可以達到3天以上。 由于本論文的研究目的是制備一種可用于皮下注射的藥物緩釋載體，因此通過微核實驗、溶血性實驗、組織相容性與血液相容性實驗來檢測殼聚糖微球、水凝膠及溫敏復合相變體系的生物相容性，并對載藥微球與載藥溫敏復合相變體系的體內(nèi)藥物釋放行為進行了研究。結(jié)果表明，實驗所制備的微球、水凝膠及溫敏復合相變體系生物相容性良好且在體內(nèi)能夠被逐漸降解；體內(nèi)藥物釋放研究表明，注射載藥殼聚糖溫敏復合相變體系1h后，小鼠體內(nèi)血藥濃度為3.08μg/mL，在6h時達到1.67μg/mL，隨后維持一段穩(wěn)定期，至48h時，血藥濃度仍可達到1.14μg/mL，而此時，注射載藥微球組和直接注射藥物組已檢測不到藥物，說明實驗所制備的溫敏復合相變體系具有良好的體內(nèi)釋放效果。 綜上所述，本論文制備了3種殼聚糖載藥微球并研究了其基本物理性質(zhì)與體外釋藥行為，選擇合適的載藥微球用于殼聚糖溫敏復合相變體系的制備；選擇合適的殼聚糖溫敏水凝膠制備方法，制備了殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系，并對其理化性質(zhì)和體外釋藥行為進行了研究；對殼聚糖微球、水凝膠及溫敏復合相變體系進行了生物相容性實驗和體內(nèi)藥物釋放行為研究，研究表明其生物相容性良好，且體內(nèi)、外藥物釋放行為研究發(fā)現(xiàn)，復合相變體系可以通過皮下注射進行定向給藥，對延長藥物釋放時間、提高藥物生物利用度、減輕藥物對機體的毒害作用，具有重要的臨床應用價值。
【關鍵詞】：殼聚糖 復合相變體系 甲氨蝶呤 生物相容性 緩釋
【學位授予單位】：中國海洋大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 目錄11-17
• 0 前言17-31
• 0.1 殼聚糖的一般性質(zhì)及作為藥物載體具有的作用17-20
• 0.1.1 殼聚糖的結(jié)構(gòu)性質(zhì)17
• 0.1.2 殼聚糖的生物活性17-19
• 0.1.3 殼聚糖作為藥物載體具有的作用19-20
• 0.2 智能殼聚糖水凝膠的研究進展及在藥物載體中的應用20-24
• 0.2.1 溫度敏感性殼聚糖水凝膠20
• 0.2.2 pH 敏感性殼聚糖水凝膠20-21
• 0.2.3 光敏感性殼聚糖水凝膠21
• 0.2.4 殼聚糖水凝膠在藥物載體中的應用21-23
• 0.2.4.1 藥物皮下運載21-22
• 0.2.4.2 眼科藥物運載22
• 0.2.4.3 口服藥物運載22
• 0.2.4.4 基因載體22-23
• 0.2.5 殼聚糖水凝膠的其他應用23-24
• 0.2.5.1 傷口敷料23
• 0.2.5.2 組織工程支架23
• 0.2.5.3 酶固定化基質(zhì)23-24
• 0.3 殼聚糖微球作為藥物載體的制備方法24-26
• 0.3.1 乳化交聯(lián)法24
• 0.3.2 反相膠束-溶劑揮發(fā)法24-25
• 0.3.3 噴霧干燥法25
• 0.3.4 離子凝聚法25
• 0.3.5 溶劑蒸發(fā)法25-26
• 0.3.6 銳孔滴定法26
• 0.4 甲氨蝶呤的理化性質(zhì)及抗癌抗炎機理26-28
• 0.4.1 甲氨蝶呤的理化性質(zhì)26-27
• 0.4.2 甲氨蝶呤的抗癌機理27
• 0.4.3 甲氨蝶呤的抗炎機理27-28
• 0.5 本論文的目的意義和研究內(nèi)容28-31
• 0.5.1 目的意義28-29
• 0.5.2 研究內(nèi)容29
• 0.5.3 技術路線29-31
• 1 殼聚糖-甲氨蝶呤載藥微球的制備及性質(zhì)檢測31-53
• 1.1 實驗材料與設備31-32
• 1.1.1 實驗材料與試劑31-32
• 1.1.2 實驗儀器32
• 1.2 實驗方法32-38
• 1.2.1 乳化-化學交聯(lián)法制備殼聚糖微球32-34
• 1.2.1.1 水油比對成球效果的影響33
• 1.2.1.2 交聯(lián)劑用量對成球效果的影響33-34
• 1.2.2 噴霧干燥法制備殼聚糖微球34
• 1.2.3 微球的性質(zhì)檢測34-36
• 1.2.3.1 粒徑分析34
• 1.2.3.2 傅里葉紅外圖譜分析34-35
• 1.2.3.3 掃描電子顯微鏡分析35
• 1.2.3.4 溶脹率測定35
• 1.2.3.5 堆積密度測定35
• 1.2.3.6 骨架密度測定35-36
• 1.2.3.7 孔密度測定36
• 1.2.4 微球載藥量與包封率36-37
• 1.2.4.1 甲氨蝶呤測定波長的選擇36
• 1.2.4.2 甲氨蝶呤-HCL 標準曲線的繪制36-37
• 1.2.4.3 載藥量包封率的測定37
• 1.2.5 甲氨蝶呤載藥微球的體外藥物釋放曲線37-38
• 1.2.5.1 甲氨蝶呤-磷酸鹽緩沖液標準曲線的繪制37-38
• 1.2.5.2 體外釋放曲線38
• 1.3 結(jié)果與討論38-51
• 1.3.1 乳化-化學交聯(lián)法制備殼聚糖微球38-41
• 1.3.1.1 殼聚糖微球的交聯(lián)過程38-39
• 1.3.1.2 水油比對成球效果的影響39
• 1.3.1.3 交聯(lián)劑用量對成球效果的影響39-41
• 1.3.2 微球的性質(zhì)檢測41-45
• 1.3.2.1 粒徑分析41-42
• 1.3.2.2 傅立葉紅外圖譜分析42-43
• 1.3.2.3 掃描電子顯微鏡分析43-44
• 1.3.2.4 三種微球的性質(zhì)檢測比較44-45
• 1.3.3 載藥量與包封率測定45-48
• 1.3.3.1 甲氨蝶呤測定波長的選擇45
• 1.3.3.2 甲氨蝶呤-HCL 標準曲線的繪制45-46
• 1.3.3.3 載藥量包封率的測定46-48
• 1.3.4 甲氨蝶呤載藥微球的體外藥物釋放曲線48-51
• 1.3.4.1 甲氨蝶呤-磷酸鹽緩沖液標準曲線的繪制48-49
• 1.3.4.2 乳化-化學交聯(lián)殼聚糖載藥微球體外釋放曲線49-50
• 1.3.4.3 噴霧干燥殼聚糖載藥微球體外釋放曲線50-51
• 1.5 小結(jié)51-53
• 2 殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的制備及性質(zhì)檢測53-63
• 2.1 實驗材料與設備53-54
• 2.1.1 實驗材料與試劑53-54
• 2.1.2 實驗儀器54
• 2.2 實驗方法54-57
• 2.2.1 殼聚糖溫敏水凝膠的制備54-55
• 2.2.2 水凝膠的性質(zhì)檢測55-56
• 2.2.2.1 水凝膠相變時間的測定55-56
• 2.2.2.2 水凝膠溶脹率檢測[78,79]56
• 2.2.3 殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的構(gòu)建56
• 2.2.4 殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的掃描電子顯微鏡分析56
• 2.2.5 殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的體外藥物釋放曲線56-57
• 2.2.5.1 甲氨喋呤-磷酸鹽緩沖液標準曲線的繪制56-57
• 2.2.5.2 復合體系體外釋放曲線57
• 2.3 結(jié)果與討論57-62
• 2.3.1 殼聚糖溫敏水凝膠的制備57
• 2.3.2 水凝膠的性質(zhì)檢測57-59
• 2.3.2.1 水凝膠相變時間的測定57-58
• 2.3.2.2 水凝膠溶脹性檢測58-59
• 2.3.3 殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的構(gòu)建59
• 2.3.4 殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的體外釋放曲線59-62
• 2.3.4.1 甲氨蝶呤-磷酸鹽緩沖液標準曲線的繪制59-60
• 2.3.4.2 復合體系體外藥物釋放曲線60-62
• 2.4 小結(jié)62-63
• 3 復合體系的生物學安全性評價及體內(nèi)藥物釋放研究63-82
• 3.1 實驗材料與設備63-64
• 3.1.1 實驗材料與試劑63-64
• 3.1.2 實驗儀器64
• 3.2 實驗方法64-70
• 3.2.1 復合體系中甲氨蝶呤載藥微球的篩選64-66
• 3.2.1.1 微核實驗64-65
• 3.2.1.2 溶血性實驗65-66
• 3.2.2 生物相容性檢測66-68
• 3.2.2.1 原位注射用復合體系的制備及滅菌66
• 3.2.2.2 小鼠皮下注射66-67
• 3.2.2.3 血液相容性實驗67-68
• 3.2.2.4 組織相容性實驗68
• 3.2.3 藥物在小鼠體內(nèi)的釋放曲線68-70
• 3.2.3.1 標準曲線的建立68-69
• 3.2.3.2 體內(nèi)釋放曲線69-70
• 3.3 結(jié)果與討論70-80
• 3.3.1 復合體系中甲氨蝶呤載藥微球的篩選70-71
• 3.3.1.1 微核實驗70
• 3.3.1.2 溶血性實驗70-71
• 3.3.2 生物相容性檢測71-78
• 3.3.2.1 小鼠皮下注射71-73
• 3.3.2.2 小鼠成活情況及大體觀察73
• 3.3.2.3 血液相容性實驗73-75
• 3.3.2.4 組織相容性實驗75-78
• 3.3.3 復合體系的體內(nèi)釋放曲線78-80
• 3.3.3.1 標準曲線的建立78-80
• 3.3.3.2 體內(nèi)釋放曲線80
• 3.4 小結(jié)80-82
• 全文總結(jié)82-84
• 參考文獻84-92
• 致謝92-93
• 附錄 193-94
• 附錄 294-95

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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  本文關鍵詞：可用于皮下注射的殼聚糖溫敏水凝膠—載藥微球復合相變體系的制備及性質(zhì)檢測，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：367419