本文關(guān)鍵詞：銅伴侶蛋白Atox1和CCS抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià)及普拉克索雜質(zhì)的合成，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：銅是人體必需的微量元素之一。銅伴侶蛋白在細(xì)胞利用銅離子過(guò)程中扮演了重要角色。細(xì)胞內(nèi)的銅離子濃度異常與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。抑制銅伴侶蛋白Atox1和CCS能使腫瘤細(xì)胞(如肺癌細(xì)胞、人急性白血病細(xì)胞等)利用銅離子發(fā)生障礙從而減緩腫瘤細(xì)胞的增殖。因此,Atox1和CCS抑制劑的研究對(duì)于癌癥治療具有重要意義。本論文在已有的研究基礎(chǔ)上借助計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)對(duì)先導(dǎo)化合物DC-AC50進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以期能夠找到高效低毒的抑制劑。依據(jù)DC-AC50與Atox1和CCS的對(duì)接模型所提供的信息,將酰胺氮原子成環(huán)或甲基化得到2個(gè)化合物,但是在100uM下對(duì)人急性白血病細(xì)胞1(THP)沒(méi)有抑制活性。將苯基用雜原子芳香體系取代或變換苯環(huán)上取代基的種類及位置獲得了33個(gè)化合物,其中化合物1-28的活性優(yōu)于DC-AC50的活性,1-25活性與DC-AC50的活性相當(dāng)。將芳香氨基用脂肪氨基取代獲得2個(gè)化合物,并將其和一些開(kāi)環(huán)中間體進(jìn)行細(xì)胞活性測(cè)試并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)活性優(yōu)于1-28的化合物。普拉克索是第二代非麥角堿類多巴胺受體激動(dòng)劑,主要用于治療帕金森癥。BI-II786BS是鹽酸普拉克索片劑中的一種雜質(zhì),它對(duì)于普拉克索仿制藥的申報(bào)具有重要意義。由于其結(jié)構(gòu)復(fù)雜目前尚未有關(guān)于它的合成報(bào)道。本論文在課題組以往對(duì)BI-II786BS的研究基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了路線B和路線C。兩條路線都利用Mitsunobu反應(yīng)獲得了我們所要的構(gòu)型。但是路線B在脫去保護(hù)基過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題未獲得目標(biāo)產(chǎn)物;路線C避免了路線B的缺點(diǎn),通過(guò)此路線我們成功合成了BI-II786BS。
【關(guān)鍵詞】：銅伴侶蛋白 Atox1抑制劑 CCS抑制劑 普拉克索雜質(zhì) Mitsunobu反應(yīng)
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914
【目錄】：

• 致謝4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第一部分 銅伴侶蛋白Atox1和CCS抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性評(píng)價(jià)10-71
• 第1章 前言11-19
• 1.1 引言11
• 1.2 銅離子的攝取及銅伴侶蛋白11-17
• 1.2.1 銅離子的攝取11-12
• 1.2.2 細(xì)胞內(nèi)的銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)途徑12-13
• 1.2.3 銅伴侶蛋白Atox113-15
• 1.2.4 銅伴侶蛋白CCS15-17
• 1.3 Atox1和CCS與癌癥17-18
• 1.4 調(diào)節(jié)銅離子水平的抗腫瘤化合物18
• 1.5 總結(jié)與展望18-19
• 第2章 Atox1和CCS抑制劑的設(shè)計(jì)與生物活性評(píng)價(jià)19-31
• 2.1 設(shè)計(jì)思路19-20
• 2.2 DC-AC50 的結(jié)構(gòu)改造及生物活性評(píng)價(jià)20-31
• 2.2.1 DC-AC50 與 Atox1 和 CCS 的對(duì)接模型分析20-21
• 2.2.2 A部分改造及活性評(píng)價(jià)21-22
• 2.2.3 B部分改造及活性評(píng)價(jià)22-28
• 2.2.4 其他改造及生物活性評(píng)價(jià)28-31
• 第3章 合成實(shí)驗(yàn)31-62
• 3.1 A部分改造化合物的合成31-34
• 3.2 B部分改造化合物的合成34-58
• 3.3 其他改造化合物的合成58-62
• 第4章 總結(jié)62-63
• 參考文獻(xiàn)63-71
• 第二部分 普拉克索雜質(zhì)的合成71-90
• 第1章 前言73-74
• 1.1 鹽酸普拉克索73
• 1.2 普拉克索雜質(zhì)BI73-74
• 第2章 BI-II786BS 的合成74-79
• 2.1 新路線設(shè)計(jì)思路74-75
• 2.2 新路線B75-77
• 2.3 新路線C77-79
• 第3章 合成實(shí)驗(yàn)79-87
• 3.1 路線B中相關(guān)化合物的合成79-84
• 3.2 路線C中相關(guān)化合物的合成84-87
• 第4章 總結(jié)87-88
• 參考文獻(xiàn)88-90
• 作者簡(jiǎn)歷90-91
• 附圖91-99

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