本文關(guān)鍵詞：5-溴-2-氟苯甲腈代謝動力學及種屬間代謝差異比較研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的:采用整體動物及體外代謝的研究方法對5-溴-2-氟苯甲腈進行代謝動力學研究,明確5-溴-2-氟苯甲腈在機體代謝的主要動力學參數(shù)及特點,比較5-溴-2-氟苯甲腈在大鼠和人的代謝差異,為5-溴-2-氟苯甲腈的毒作用研究及將毒作用由動物外推至人提供依據(jù)。方法:建立特異性好、靈敏度高的5-溴-2-氟苯甲腈氣相色譜檢測方法。分別以5-溴-2-氟苯甲腈20 mg/kg經(jīng)尾靜脈、20 mg/kg及500 mg/kg經(jīng)口對3組各4只SD大鼠進行染毒,連續(xù)多個時點經(jīng)眼眶靜脈叢采集血液測定血漿中5-溴-2-氟苯甲腈的濃度,用代謝動力學軟件DAS 3.0進行分析,計算5-溴-2-氟苯甲腈的主要代謝動力學參數(shù)。以5-溴-2-氟苯甲腈20 mg/kg間隔24 h連續(xù)7次經(jīng)口對8只SD大鼠進行染毒,其中4只于每次染毒前采集血液測定谷濃度,另外4只于第7次染毒后連續(xù)采集血液測定血漿中5-溴-2-氟苯甲腈的濃度,分別用谷濃度法、Cmax法及AUC法計算蓄積指數(shù)。采用平衡透析法,在500、5000和50000 ng/ml三個濃度水平分別測定5-溴-2-氟苯甲腈在SD大鼠及人血漿中的蛋白結(jié)合率,每個濃度設(shè)3個平行樣。在體外構(gòu)建SD大鼠及人肝微粒體孵育體系,分別于孵育后0、10、30、60、90 min從體系中取出110μl中止反應(yīng),測定體系中5-溴-2-氟苯甲腈的剩余量,計算微粒體體外代謝的半衰期。結(jié)果:大鼠靜脈注射5-溴-2-氟苯甲腈,統(tǒng)計矩法表觀分布容積Vz為2.04±0.67 L/kg,遠大于機體總含水量,消除半衰期t1/2z為4.17±1.92 h,清除率CLz為0.36±0.10L/h/kg,消除速率一般。房室模型擬合符合二室開放模型,分布相半衰期t1/2α為0.135±0.065 h,分布較快;表觀分布容積V1為1.862±0.559 L/kg,消除半衰期t1/2β為10.413±2.188 h,清除率CL為0.277±0.06 L/h/kg。SD大鼠單次灌胃20和500 mg/kg 5-溴-2-氟苯甲腈(劑量比1:25),吸收達峰時間Tmax分別為5.58±2.06 h和9.50±19.2 h,平均駐留時間MRT0-∞分別為8.63±1.39和25.37±4.62 h,消除半衰期t1/2z分別為4.68±0.69和13.60±12.08 h,均隨劑量增加有延長趨勢;毒時曲線下面積AUC0-∞分別為30248.3±4817.4和1148043.8±276793.5ng·h·mL-1,比值為1.0:38.0,明顯高于劑量比,亦呈非線性比例增加。大鼠單次灌胃5-溴-2-氟苯甲腈20和500 mg/kg的吸收率F分別為47.3±7.5%和71.8±17.3%。對SD大鼠間隔24 h連續(xù)7次灌胃5-溴-2-氟苯甲腈,末次染毒與首次染毒相比平均達峰時間Tmax延長,峰濃度Cmax升高,消除半衰期t1/2z和平均駐留時間MRT0-∞稍有延長,一個染毒間隔內(nèi)的曲線下面積(AUC0-24)明顯升高。隨染毒時間延長,谷濃度沒有明顯變化。Ctrough法蓄積指數(shù)為0.21,Cmax法為1.24,AUC法為1.42。在500、5000和50000 ng/ml三個濃度水平,5-溴-2-氟苯甲腈在SD大鼠血漿中的蛋白結(jié)合率分別為83.5%、88.8%和88.6%,在人血漿中的蛋白結(jié)合率分別為85.2%、89.0%和91.1%。SD大鼠及人血漿中的蛋白結(jié)合率于低、中濃度水平差異無統(tǒng)計學意義(P=0.078,P=0.234),于高濃度水平差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001),但絕對差值較小。5-溴-2-氟苯甲腈在大鼠、人肝微粒體和對照液中孵育降解的t1/2分別為:58.6、59.2和65.0 min,三者比較,無明顯差異。結(jié)論:大鼠靜脈注射5-溴-2-氟苯甲腈符合二室開放模型,t1/2z為4.17±1.92 h,在細胞外液分布較少,在體內(nèi)可能存在富集。大鼠灌胃5-溴-2-氟苯甲腈20~500 mg/kg,生物利用度較高,在體內(nèi)呈非線性動力學特征,隨劑量增加,出現(xiàn)吸收延遲及消除飽和,整體暴露量隨劑量增加呈非線性比例增加。5-溴-2-氟苯甲腈多次經(jīng)口染毒可引起吸收延遲、消除稍變慢,但沒有出現(xiàn)明顯蓄積。5-溴-2-氟苯甲腈的血漿蛋白結(jié)合率和肝微粒體代謝特點在SD大鼠和人上具有一致性,血漿蛋白結(jié)合率均較高(大于80%)。5-溴-2-氟苯甲腈在37℃體液環(huán)境下會迅速降解,大鼠及人肝微粒體均不是5-溴-2-氟苯甲腈代謝的主要場所。
【關(guān)鍵詞】：5-溴-2-氟苯甲腈 代謝 蓄積指數(shù) 蛋白結(jié)合率 肝微粒體
【學位授予單位】：山西醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R965
【目錄】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 常用縮寫詞中英文對照表10-11
• 前言11-12
• 1 材料與方法12-22
• 1.1 材料12-13
• 1.2 方法13-22
• 2 結(jié)果22-38
• 2.1 5-溴2氟苯甲腈分析方法建立22-28
• 2.2 單劑量靜脈注射代謝動力學結(jié)果28-31
• 2.3 單劑量經(jīng)口染毒代謝動力學結(jié)果31-33
• 2.4 經(jīng)口重復劑量染毒代謝動力學結(jié)果33-36
• 2.5 5-溴2氟苯甲腈在SD大鼠及人血漿中的蛋白結(jié)合率測定結(jié)果36
• 2.6 5-溴2氟苯甲腈在SD大鼠及人肝微粒體體外孵育體系中的代謝情況36-38
• 3 討論38-42
• 3.1 5-溴2氟苯甲腈檢測方法38
• 3.2 5-溴2氟苯甲腈在大鼠體內(nèi)代謝的主要特點38-40
• 3.3 5-溴2氟苯甲腈在人和大鼠的血漿蛋白結(jié)合率及體外肝微粒體代謝對比40-42
• 4 結(jié)論42-43
• 4.1 5-溴2氟苯甲腈在大鼠體內(nèi)代謝的主要特點42
• 4.2 5-溴2氟苯甲腈在人和大鼠的血漿蛋白結(jié)合率及體外肝微粒體代謝特點42-43
• 參考文獻43-46
• 綜述46-60
• 參考文獻56-60
• 致謝60-61
• 在學期間承擔/參與的科研課題與研究成果61-63
• 個人簡歷63

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本文編號：363244