本文關(guān)鍵詞：基于四氫萘骨架結(jié)構(gòu)的新型CYP51抑制劑的合成及抗真菌生物活性評(píng)價(jià)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來(lái),抗真菌感染的治療日漸矚目,臨床上長(zhǎng)期大量使用廣譜抗生素、艾滋病的流行、免疫抑制劑及腫瘤放化療的廣泛應(yīng)用,嚴(yán)重破壞了人體正常菌群的共生關(guān)系,真菌感染尤其是深部真菌感染的發(fā)病率及死亡率大幅度上升,抗真菌藥物的使用引起了人們的極大關(guān)注。目前抗真菌藥物的有限性、肝毒性、低效及耐藥性等問(wèn)題,嚴(yán)重影響了抗真菌藥物的使用和發(fā)展,尋找高效、廣譜和安全的抗真菌藥物是十分緊迫的問(wèn)題。本文根據(jù)抗真菌藥物的結(jié)構(gòu)分別介紹了多烯類(lèi)、唑類(lèi)和棘白菌素類(lèi)藥物的特點(diǎn)及在臨床上的應(yīng)用情況。目前研究的化學(xué)合成的抗真菌先導(dǎo)化合物主要為雜環(huán)類(lèi)化合物,雜環(huán)類(lèi)先導(dǎo)化合物針對(duì)氮唑類(lèi)和非氮唑類(lèi)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的修飾和改造,以尋找抗真菌活性強(qiáng)的新型先導(dǎo)化合物。本文針對(duì)喹唑啉酮類(lèi)、苯并吡喃類(lèi)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)修飾及結(jié)構(gòu)優(yōu)化,篩選出不良反應(yīng)小、活性強(qiáng)、抗菌譜廣的新型抗真菌藥物。先導(dǎo)化合物的應(yīng)用對(duì)于抗真菌藥物的發(fā)展起到了極大的推動(dòng)作用,其研究會(huì)使活性強(qiáng)、抗菌譜廣的新型抗真菌藥物取得更大的突破。目的:通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助技術(shù),設(shè)計(jì)、合成新型的喹唑啉酮類(lèi)、苯并吡喃類(lèi)先導(dǎo)化合物,根據(jù)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選出在合成過(guò)程中最佳的反應(yīng)條件,合成出的先導(dǎo)化合物進(jìn)行體外抗真菌測(cè)試,篩選出具有潛在抑菌作用新化合物,并為今后研究四氫萘類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系奠定基礎(chǔ)。方法:1喹唑啉酮類(lèi)化合物合成:采用2-氨基-5-甲基-苯甲酸、丙酸酐和胺類(lèi)化合物等為原料,經(jīng)多步反應(yīng)生成相應(yīng)的喹唑啉酮類(lèi)抗真菌藥物的先導(dǎo)化合物,從時(shí)間、溫度、縮合劑DCC的用量三個(gè)方面進(jìn)行正交試驗(yàn)分析,得到最優(yōu)的工藝路線。合成出的喹唑啉酮類(lèi)先導(dǎo)化合物進(jìn)行體外抗真菌測(cè)試,測(cè)定其抗真菌活性。2苯并吡喃類(lèi)衍生物的合成:在四氫萘基本母核結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)、合成苯并吡喃類(lèi)衍生物,測(cè)定其抗真菌活性。結(jié)果:1.合成的18個(gè)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)過(guò)1H NMR、MS、13C NMR等方法確證,所有目標(biāo)化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。2.經(jīng)過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)分析:(1)化合物1經(jīng)酯化氨解反應(yīng)合成化合物2,反應(yīng)收率影響的主次因素為:反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)溫度化合物1與丙酸酐的料液比。最佳工藝為160℃下反應(yīng)5小時(shí),化合物1與丙酸酐的料液比1:10。(2)化合物2經(jīng)氨解反應(yīng)得到化合物3,反應(yīng)收率影響的主次因素為:反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)溫度縮合劑與反應(yīng)物的投料比。最佳工藝為即30℃下反應(yīng)24小時(shí),縮合劑與反應(yīng)物的投料比2:1。3.測(cè)定的先導(dǎo)化合物對(duì)5種臨床致病真菌都具有潛在的抗真菌活性,化合物7A2活性最佳,化合物6A1、6A2、6A4、6A5、7A1、7A2、7A3、7A4對(duì)新生隱球菌和熱帶念珠菌的抗菌活性?xún)?yōu)于氟康唑,化合物6A1、6A2、6A5、7A2、7A3具有較好的活性且抗菌譜廣,具有一定的研究?jī)r(jià)值。結(jié)論:本實(shí)驗(yàn)成功合成出18個(gè)比較新穎的四氫萘類(lèi)抗真菌化合物,6A1-7A5化合物具有較好的抗真菌活性,為今后進(jìn)一步研究喹唑啉酮類(lèi)、苯并吡喃類(lèi)化合物結(jié)構(gòu)修飾、優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系奠定基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：抗真菌藥物 羊毛甾醇14?-去甲基化酶 喹唑啉酮類(lèi)化合物 先導(dǎo)化合物 苯并吡喃類(lèi)化合物 體外活性測(cè)試
【學(xué)位授予單位】：山東中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【目錄】：

• 提要3-5
• Abstract5-11
• 引言11-12
• 第一部分 文獻(xiàn)綜述12-25
• 1 抗侵襲性真菌感染藥物的研究進(jìn)展12-19
• 1.1 多烯類(lèi)（Polyenes）12-14
• 1.1.1 兩性霉素B（Amphotericin B）12-13
• 1.1.2 制霉菌素（Nystatin）13-14
• 1.2 唑類(lèi)（Azole）14-17
• 1.2.1 氟康唑（Fluconazole）14
• 1.2.2 伊曲康唑（Itraconazole）14-15
• 1.2.3 伏立康唑（Voriconazole）15
• 1.2.4 其他15-17
• 1.3 棘白菌素類(lèi)（Spine albomycin）17-19
• 1.3.1 卡泊芬凈（Caspofungin）17
• 1.3.2 米卡芬凈（Micafungin）17-19
• 2 新型抗真菌先導(dǎo)化合物研究概況19-24
• 3 小結(jié)24-25
• 第二部分 新型四氫萘類(lèi)先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)25-29
• 1 四氫萘類(lèi)先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)的基本理論26-27
• 2 四氫萘類(lèi)先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)27-29
• 第三部分 新型四氫萘類(lèi)抗真菌化合物合成及活性研究29-50
• 1 喹唑啉酮類(lèi)化合物合成29-35
• 1.1 合成路線29
• 1.2 儀器和試劑29-31
• 1.3 實(shí)驗(yàn)步驟31-35
• 1.3.1 試劑的除水31
• 1.3.2 化合物2制備31
• 1.3.3 化合物 3A1的制備31-32
• 1.3.4 化合物 3A2-3B4的制備32-35
• 2 苯并吡喃類(lèi)衍生物的合成35-40
• 2.1 合成路線35
• 2.2 儀器和試劑35-36
• 2.3 實(shí)驗(yàn)步驟36-40
• 2.3.1 化合物 6A1的制備36-37
• 2.3.2 化合物 6A2-6A5的制備37-38
• 2.3.3 化合物 7A1的制備38-40
• 3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)40-44
• 3.1 化合物1經(jīng)酯化氨解反應(yīng)得到化合物2的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)40-42
• 3.1.1 單因素考察試驗(yàn)40-41
• 3.1.2 正交試驗(yàn)優(yōu)選41-42
• 3.1.3 結(jié)果分析42
• 3.2 化合物2經(jīng)氨解反應(yīng)得到化合物3的正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)42-44
• 3.2.1 單因素考察試驗(yàn)42-43
• 3.2.2 正交試驗(yàn)優(yōu)選43
• 3.2.3 結(jié)果分析43-44
• 4 體外抗真菌活性測(cè)定44-48
• 4.1 試驗(yàn)菌株44
• 4.2 培養(yǎng)液的配制44
• 4.3 對(duì)照藥44-45
• 4.4 儀器45
• 4.5 活性測(cè)試方法45-48
• 4.5.1 藥液制備45-47
• 4.5.2 藥敏板制備47
• 4.5.3 MIC_(80)值判定47-48
• 5 結(jié)果與討論48-50
• 結(jié)語(yǔ)50-51
• 參考文獻(xiàn)51-56
• 致謝56-57
• 附件一 縮略詞表57-58
• 附件二 化合物結(jié)構(gòu)58-61
• 附件三 部分化合物圖譜61-72
• 附件四 已發(fā)表和投稿論文72-93
• 詳細(xì)摘要93-97

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中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 蘇尊瑋,王仁明,黃興清;腹水真菌感染2例報(bào)道[J];中華肝臟病雜志;2000年05期

2 佘尚揚(yáng);胃真菌感染研究進(jìn)展[J];臨床薈萃;2001年02期

3 ;《真菌感染學(xué)》[J];微生物學(xué)通報(bào);2001年06期

4 牛云彤,孫妮,李少平,牛云楓,王輝;武警部隊(duì)警犬與相關(guān)人群真菌感染調(diào)查[J];中國(guó)公共衛(wèi)生;2001年07期

5 沈麗,王宇,馬鏞;老年患者真菌感染82例分析[J];現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2001年06期

6 ;《真菌感染學(xué)》[J];微生物學(xué)通報(bào);2002年01期

7 馮雨;上海地區(qū)血液系統(tǒng)真菌感染學(xué)術(shù)研討會(huì)召開(kāi)[J];中華血液學(xué)雜志;2002年07期

8 董央慶 ,陳雅娣 ,仲守珠;院內(nèi)真菌感染41例回顧分析[J];右江醫(yī)學(xué);2002年01期

9 李小英,王正,許慧;臨床真菌感染和相關(guān)因素的分析[J];中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志;2002年02期

10 舒守宏,錢(qián)葉長(zhǎng),程高;肺部疾病并發(fā)真菌感染21例[J];臨床肺科雜志;2003年01期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 陳世平;;醫(yī)院內(nèi)真菌感染010801[A];第二屆全國(guó)深部真菌感染學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

2 何介武;喻飛;王佑清;周玉枝;;我院150例真菌感染的分析[A];第二屆全國(guó)深部真菌感染學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

3 牛云彤;李少平;孫妮;王敬;王丹敏;李賢慧;;武警部隊(duì)運(yùn)輸和訓(xùn)練人群真菌感染調(diào)查[A];2003中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2003年

4 王彩琴;梁根秀;段韶云;;臨床真菌感染的特點(diǎn)及藥敏分析[A];第九屆西北五�。▍^(qū)）檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2005年

5 夏媛;;老年住院患者真菌感染臨床分析[A];2005全國(guó)首屆深部真菌感染學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

6 沈銀忠;盧洪洲;;新發(fā)真菌感染[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)機(jī)會(huì)性感染學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2007年

7 謝振宇;祁浩;程金妹;郭玉德;;真菌在上呼吸道病理的作用(俄文文獻(xiàn)綜述)[A];第二屆全國(guó)深部真菌感染學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2007年

8 羅高興;彭毅志;聶志宏;張曉兵;莊穎;袁志強(qiáng);張立輝;周秘;程文廣;吳軍;張家平;羅奇志;;臨床燒傷患者真菌感染研究[A];第六屆全國(guó)燒傷救治專(zhuān)題研討會(huì)論文匯編[C];2009年

9 冉玉平;;復(fù)雜真菌感染診治經(jīng)驗(yàn)分享[A];中國(guó)菌物學(xué)會(huì)2009學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要集[C];2009年

10 羅高興;彭毅志;吳軍;;燒傷后真菌感染研究進(jìn)展[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)燒傷外科學(xué)分會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 本報(bào)記者 馮衛(wèi)東;小小真菌里大乾坤[N];科技日?qǐng)?bào);2010年

2 本報(bào)記者 華凌;將真菌化敵為友[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

3 常麗君;螞蟻感染真菌后行為大變[N];科技日?qǐng)?bào);2011年

4 程文沁;真菌耐藥困局尋解[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

5 本報(bào)記者 賈巖;抗真菌用藥的多學(xué)科考量[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

6 孟淑娟;如何減少癬的自身蔓延[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2009年

7 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科副教授 余進(jìn);真菌感染早診 搶回救治時(shí)間[N];健康報(bào);2011年

8 江西醫(yī)學(xué)院一附院 教授 段德卿;老人肺部疾病應(yīng)防真菌感染[N];家庭醫(yī)生報(bào);2005年

9 本報(bào)記者　徐棣軍;別把真菌感染誤當(dāng)皮炎濕疹[N];深圳特區(qū)報(bào);2006年

10 本報(bào)記者 王樂(lè)民;警惕腫瘤壞死因子抑制劑致真菌感染[N];健康報(bào);2008年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前8條

1 孫曉紅;真菌感染的流行病學(xué)分析及主要病原真菌檢測(cè)方法的研究[D];吉林大學(xué);2011年

2 李紅娟;Lactobacillus casei AST18抗真菌代謝產(chǎn)物分析及抑菌作用研究[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2014年

3 胡榮;血液腫瘤患者肺部侵襲性真菌來(lái)源及漱口預(yù)防研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2011年

4 王雅玲;養(yǎng)殖環(huán)境真菌氣溶膠及相關(guān)真菌毒素的檢測(cè)[D];山東農(nóng)業(yè)大學(xué);2006年

5 吳秀禎;雙聯(lián)芐類(lèi)化合物羽苔素E的抗真菌機(jī)制[D];山東大學(xué);2010年

6 張曉利;病原性絲狀真菌快速診斷和鑒定的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年

7 袁長(zhǎng)婷;核糖體RNA基因間隔區(qū)ITS及IGS在真菌分子生物學(xué)鑒定和分型中的應(yīng)用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2001年

8 王志東;伊曲康唑γ-干擾素對(duì)真菌感染小鼠免疫功能的影響[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2004年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王歡;肝病患者真菌的感染特點(diǎn)和質(zhì)譜快速鑒定研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2015年

2 徐春蘭;捕食線蟲(chóng)性真菌的分離鑒定與主要生物學(xué)特性的研究[D];西北民族大學(xué);2015年

3 劉健;莜麥病程相關(guān)蛋白Permatin抗真菌機(jī)理的初步分析[D];山西大學(xué);2015年

4 李金;支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本細(xì)菌學(xué)與真菌學(xué)分析[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王浩志;肝移植術(shù)后真菌感染的特點(diǎn)及其因素分析[D];南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2015年

6 劉焱;儲(chǔ)糧中主要真菌生長(zhǎng)和毒素形成與產(chǎn)生CO_2的關(guān)系[D];河南工業(yè)大學(xué);2015年

7 賀瀟蒙;新型抗真菌先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)、合成和活性研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

8 趙蕾;基于四氫萘骨架結(jié)構(gòu)的新型CYP51抑制劑的合成及抗真菌生物活性評(píng)價(jià)研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2015年

9 許麗波;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型系統(tǒng)性真菌感染的快速鑒定、診斷[D];吉林大學(xué);2009年

10 張國(guó)興;重癥監(jiān)護(hù)病房院內(nèi)真菌感染的臨床分析[D];吉林大學(xué);2010年

  本文關(guān)鍵詞：基于四氫萘骨架結(jié)構(gòu)的新型CYP51抑制劑的合成及抗真菌生物活性評(píng)價(jià)研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：350267