本文關(guān)鍵詞：胰島淀粉樣蛋白聚集的小分子類和多肽類抑制劑的作用機(jī)理研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：Ⅱ型糖尿病是糖尿病四種類型中發(fā)生最為普遍的,它的發(fā)生與人類胰島淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤折疊和聚集密切相關(guān)。這種由蛋白錯(cuò)誤折疊和異常聚集所致的疾病,通常稱為構(gòu)象病。發(fā)展抑制蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集的抑制劑一直被認(rèn)為是抗擊蛋白構(gòu)象病最有前景的一種策略。當(dāng)前,蛋白錯(cuò)誤折疊抑制劑主要有兩大類：小分子和多肽,但它們的作用機(jī)制還不明確。理解這些抑制劑的作用機(jī)制對(duì)于今后新型抑制劑的設(shè)計(jì)具有重要意義,基于此,本論文利用分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)研究了兩種天然小分子和一種多肽類抑制劑對(duì)胰島淀粉樣蛋白聚集的抑制機(jī)理。論文第一部分先以阿爾茨海默病、帕金森病和Ⅱ型糖尿病三種代表性疾病為例對(duì)蛋白質(zhì)構(gòu)象病的發(fā)生和發(fā)展?fàn)顩r進(jìn)行總結(jié),然后介紹淀粉樣蛋白異常聚集的機(jī)制及現(xiàn)有的防治措施,最后對(duì)分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)的理論原理和本論文中用到的重要分析方法進(jìn)行簡(jiǎn)單的概述。論文第二部分研究的是天然小分子中的代表性抑制劑兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)對(duì)胰島淀粉樣蛋白低聚體的影響,對(duì)全長(zhǎng)蛋白的五聚體、十聚體與EGCG的復(fù)合物分別進(jìn)行200 ns的分子模擬。結(jié)果表示EGCG能顯著地破壞該蛋白低聚體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。在識(shí)別的最可能的結(jié)合位點(diǎn)S1上,EGCG與胰島淀粉樣蛋白主要通過形成強(qiáng)的氫鍵、疏水和π-π相互作用來發(fā)揮抑制作用。論文第三部分結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬和MM/GBSA方法研究了另一種效果顯著的天然多酚類抑制劑白藜蘆醇(resveratrol)對(duì)全長(zhǎng)胰島淀粉樣蛋白的五聚體的抑制和重構(gòu)機(jī)理。對(duì)于初步識(shí)別的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(Site Ⅰ和Site Ⅱ), MM/GBSA計(jì)算結(jié)果表明在Site Ⅱ上白藜蘆醇和胰島淀粉樣蛋白具有更強(qiáng)的結(jié)合能力,因此Site Ⅱ更有可能是白藜蘆醇在胰島淀粉樣蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)。論文第四部分以闡明胰島淀粉樣蛋白核心肽段類似物對(duì)蛋白低聚化過程的抑制機(jī)制為目的,選用NFGAIL-GI(Gly24和Ile26的肽鍵NH進(jìn)行甲基化處理)作為多肽抑制劑,NFGAIL八聚體作為胰島淀粉樣蛋白低聚體并結(jié)合NFGAIL游離單體進(jìn)行分子模擬。結(jié)果表明八聚體兩側(cè)化學(xué)環(huán)境的不同影響著游離單體的聚集趨勢(shì),即p-片層面的D鏈方向更有利于低聚物的生長(zhǎng)和延長(zhǎng)。同時(shí),本工作也揭示了多肽抑制劑(NFGAIL-GI)在D鏈方向p-片層面的末端實(shí)現(xiàn)對(duì)游離單體聚集的抑制。整個(gè)論文從原子水平上探討了小分子和多肽兩類抑制劑對(duì)胰島淀粉樣蛋白聚集的抑制機(jī)理,所獲結(jié)果可以為今后發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新型抗蛋白折疊藥物提供重要的理論指導(dǎo)。
【關(guān)鍵詞】：蛋白質(zhì)構(gòu)象病 胰島淀粉樣蛋白 小分子抑制劑 多肽類抑制劑 分子動(dòng)力學(xué)模擬
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 中文摘要3-5
• Abstract5-9
• 第一章 研究背景9-19
• 1.1 蛋白質(zhì)構(gòu)象病與蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊、聚集9-14
• 1.1.1 蛋白質(zhì)構(gòu)象病9-11
• 1.1.2 淀粉樣蛋白及其錯(cuò)誤折疊、聚集的機(jī)制11-12
• 1.1.3 構(gòu)象病現(xiàn)有的防治措施12-13
• 1.1.4 蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的抑制劑13-14
• 1.2 理論和方法14-18
• 1.2.1 分子動(dòng)力學(xué)模擬14-15
• 1.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬軌跡分析15-17
• 1.2.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬在研究胰島淀粉樣蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集抑制劑作用機(jī)理中的應(yīng)用17-18
• 1.3 小結(jié)18-19
• 第二章 多酚類抑制劑EGCG對(duì)胰島淀粉樣蛋白低聚體的影響及其結(jié)合位點(diǎn)識(shí)別的分子模擬研究19-32
• 2.1 研究背景19-20
• 2.2 模型和方法20-21
• 2.2.1 模型準(zhǔn)備20
• 2.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬20-21
• 2.3 結(jié)果和討論21-30
• 2.3.1 體系的平衡21-22
• 2.3.2 EGCG誘導(dǎo)胰島淀粉樣蛋白低聚體發(fā)生的整體結(jié)構(gòu)變化22-26
• 2.3.3 EGCG對(duì)胰島淀粉樣蛋白低聚體的解聚機(jī)制26-30
• 2.4 結(jié)論30-32
• 第三章 白藜蘆醇對(duì)胰島淀粉樣蛋白低聚體抑制和重構(gòu)機(jī)制的分子模擬研究32-43
• 3.1 研究背景32-33
• 3.2 模型和方法33-34
• 3.3 結(jié)果和討論34-42
• 3.3.1 體系的平衡34-36
• 3.3.2 白藜蘆醇對(duì)胰島淀粉樣蛋白五聚體結(jié)構(gòu)的影響36-38
• 3.3.3 白藜蘆醇在胰島淀粉樣蛋白五聚體上結(jié)合位點(diǎn)的識(shí)別38-42
• 3.4 結(jié)論42-43
• 第四章 胰島淀粉樣蛋白核心肽段類似物抑制蛋白低聚化過程的分子機(jī)制研究43-52
• 4.1 研究背景43-44
• 4.2 模型和方法44-45
• 4.3 結(jié)果和討論45-51
• 4.3.1 體系的平衡45
• 4.3.2 多肽抑制劑引起的IAPP_(22-27)八聚體的構(gòu)象變化45-49
• 4.3.3 多肽抑制劑、游離單體和聚集體三者間的相互作用情況49-51
• 4.4 結(jié)論51-52
• 參考文獻(xiàn)52-65
• 在學(xué)期間的研究成果65-66
• 致謝66

【共引文獻(xiàn)】

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