本文關(guān)鍵詞：VEC-5乳酸羥基乙酸緩釋微球的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：艾滋病是由HIV病毒感染導(dǎo)致的一種傳染性免疫系統(tǒng)疾病。HAART療法將多種抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)合使用,是目前公認(rèn)的最佳治療方法,但仍存在藥物產(chǎn)生耐藥性等問題。因此,新療法和新型藥物的開發(fā)顯得尤為重要�；衔颲EC-5是2013年研究報道的一種HIV-1小分子抑制劑,可通過干擾A3G-Vif-E3復(fù)合物的形成來阻止HIV-1病毒Vif蛋白對宿主抗病毒因子A3G的泛素化。VEC-5抗HIV病毒的作用機制明確,細(xì)胞毒性相對較小,是一種具有潛在應(yīng)用價值的新靶點候選藥物。但關(guān)于VEC-5的基本理化性質(zhì)、體內(nèi)藥動學(xué)及組織分布特征、以及適合其性質(zhì)的劑型等研究,目前未見報道。本文建立了VEC-5的HPLC熒光定量的檢測方法。VEC-5在0.25-4μg/m L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)。日內(nèi)日間精密度檢測RSD2%,回收率在98%-102%之間,符合分析要求�；谏鲜龇椒�,本文檢測了VEC-5在不同溶劑中的飽和溶解度,結(jié)果表明其在N-甲基吡咯烷酮中易溶,在二氯甲烷、二甲基亞砜、丙酮、乙腈中微溶,在乙醇、叔丁醇、正辛醇中極微溶,在水中幾乎不溶。VEC-5具有較強的脂溶性,正辛醇-水油水分配系數(shù)logP4。以上結(jié)果為VEC-5劑型的設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。開展了VEC-5的藥代動力學(xué)及組織分布研究。大鼠尾靜脈注射VEC-5后,在體內(nèi)快速消除,半衰期約為133 min,平均滯留時間MRT(0-t)約為149.59 min。VEC-5能夠迅速分布到小鼠的肝、肺、心、腎、脾等臟器組織中。因其較強的脂溶性,VEC-5能在脂肪和直腸部位產(chǎn)生蓄積,隨著血藥濃度下降,蓄積的藥物重新釋放進(jìn)入血循環(huán),藥時曲線出現(xiàn)典型的雙峰現(xiàn)象。根據(jù)VEC-5的理化性質(zhì)和體內(nèi)藥動學(xué)研究結(jié)果,開展了VEC-5 PLGA緩釋微球的制備研究。選擇乳化溶劑揮發(fā)法制備VEC-5 PLGA微球,對制備工藝和處方進(jìn)行初步優(yōu)化篩選。確定優(yōu)化的基礎(chǔ)條件為15 mg/m L的PLGA(50:50,0.95-1.2η),油相:水相(1%PVA)體積比1:5,10000 r/min轉(zhuǎn)速均質(zhì)乳化。制備的三批VEC-5 PLGA微球平行性較好,粒徑為3.35±0.03μm,包封率94.46%±2.9,緩釋8周累積釋放量70%左右。
【關(guān)鍵詞】：人免疫缺陷病毒 小分子抑制劑VEC-5 處方前研究 乳酸羥基乙酸 微球
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 緒論10-22
• 1.1 HIV-1 病毒與新型抗病毒藥物的研究10-17
• 1.1.1 HIV-1 主要結(jié)構(gòu)和感染周期簡介10-12
• 1.1.2 臨床抗HIV-1 治療藥物12-14
• 1.1.3 新型抗HIV-1 藥物的研究14-15
• 1.1.4 針對A3G-vif-E3靶點的藥物設(shè)計15-17
• 1.2 抗HIV-1 治療藥物的新劑型研究17-20
• 1.2.1 HIV-1 治療藥物納米制劑的研究18-19
• 1.2.2 HIV-1 治療長效制劑的研究19-20
• 1.3 論文立題依據(jù)和實驗設(shè)計20-22
• 1.3.1 立題依據(jù)20
• 1.3.2 實驗設(shè)計20-21
• 1.3.3 實驗流程圖21-22
• 第2章 處方前研究22-32
• 2.1 儀器與試藥22
• 2.1.1 儀器22
• 2.1.2 試藥22
• 2.2 實驗方法22-25
• 2.2.1 VEC-5 含量測定方法22-24
• 2.2.2 VEC-5 有關(guān)物質(zhì)分析方法的建立24
• 2.2.3 VEC-5 理化性質(zhì)考察24-25
• 2.3 實驗結(jié)果與討論25-32
• 2.3.1 VEC-5 含量測定方法25-28
• 2.3.2 VEC-5 有關(guān)物質(zhì)分析方法28-32
• 第3章 VEC-5 藥代動力學(xué)研究32-46
• 3.1 儀器與試藥32-33
• 3.1.1 儀器32
• 3.1.2 試藥32
• 3.1.3 實驗動物32-33
• 3.2 實驗方法33-35
• 3.2.1 血漿與組織中VEC-5 含量測定方法的建立33-34
• 3.2.2 血漿及組織樣品的采集及處理34-35
• 3.2.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學(xué)分析35
• 3.3 結(jié)果與討論35-46
• 3.3.1 血漿中VEC-5 檢測方法的建立35-37
• 3.3.1.1 血漿檢測專屬性評價35
• 3.3.1.2 血漿檢測標(biāo)準(zhǔn)曲線35-37
• 3.3.2 組織中VEC-5 檢測方法的建立37-42
• 3.3.3 VEC-5 在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)42-44
• 3.3.4 VEC-5 小鼠組織分布數(shù)據(jù)與結(jié)果44-46
• 第4章 VEC-5 PLGA微球的制備研究46-58
• 4.1 實驗材料46
• 4.1.1 儀器46
• 4.1.2 試藥46
• 4.2 實驗方法46-49
• 4.2.1 單乳溶劑揮發(fā)法制備 VEC-5 PLGA 微球46-47
• 4.2.2 微球形態(tài)觀察及粒度分布測定47
• 4.2.3 VEC-5 PLGA微球中藥物含量測定47-48
• 4.2.4 VEC-5 微球包封率與載藥量的測定方法48
• 4.2.5 微球體外釋放度的測定48-49
• 4.3 結(jié)果與討論49-58
• 4.3.1 VEC-5 微球的含量檢測49-51
• 4.3.2 制備工藝考察51-52
• 4.3.3 處方因素考察52-56
• 4.3.4 處方重現(xiàn)性考察56-58
• 結(jié)論58-59
• 參考文獻(xiàn)59-64
• 攻讀學(xué)位期間取得的科研成果64-65
• 致謝65

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本文編號：337943